大规模DiGeorge综合征队列的临床与免疫学特征：揭示胸腺发育缺陷与免疫功能障碍的关联

本研究针对DiGeorge综合征(DGS)患者临床异质性大、诊断延迟等问题，通过对72例患者(含66例22q11.2缺失)的多维度分析，首次揭示CD8+TEMRA细胞扩增与病毒感染的相关性，发现低IgA水平与胸腺近期迁出细胞(RTE)减少的显著关联，提出低钙血症、心脏畸形和T细胞减少可作为疾病严重程度标志物，为临床早期干预提供重要依据。

　　

在免疫学领域，胸腺作为T细胞发育的"摇篮"其功能缺陷会导致严重后果。DiGeorge综合征(DGS)作为最常见的胸腺发育缺陷(DTD)疾病，主要由22q11.2染色体区域缺失引起，但临床表现差异巨大——从轻微T细胞减少到致死性联合免疫缺陷。更棘手的是，目前缺乏可靠的生物标志物来预测疾病进展，且在没有新生儿TREC/KREC筛查的国家，患者往往面临诊断延迟的风险。

为解决这一临床难题，来自Hacettepe大学医学院的研究团队开展了迄今为止最大规模的DGS队列研究，成果发表在《Journal of Clinical Immunology》。他们系统分析了72例患者（含3例先天性无胸腺）的临床和免疫学特征，首次发现CD8⁺TEMRA（终末分化效应记忆T细胞）的独特变化规律，并建立了IgA水平与胸腺功能的直接关联，为临床管理提供了重要工具。

研究采用多学科交叉方法：通过荧光原位杂交(FISH)和微阵列进行22q11.2缺失检测；采用流式细胞术分析T/B细胞亚群（包括CD4⁺CD31⁺CD45RA⁺ RTE细胞）；通过植物血凝素刺激评估淋巴细胞激活（CD25/CD69表达）；同时收集患者心脏、神经发育等多系统临床数据。

临床特征揭示高危标志物
对66例确诊患者（97%存在颅面畸形）的分析显示，61.4%伴有先天性心脏病（以圆锥动脉干畸形为主），30.4%存在低钙血症。值得注意的是，同时具备低钙血症、心脏畸形和T细胞减少的患者死亡率高达66.7%，这三联征可作为危险分层指标。神经系统异常占比86.1%，其中75.7%存在发育迟缓，揭示DGS的多系统受累特征。

免疫学特征突破认知
研究发现49.3%患者存在CD4⁺T细胞减少，但CD8⁺和NK细胞在80.6%和97%患者中保持正常或增高。最具突破性的发现是：所有患者CD8⁺TEMRA细胞均未减少，42.3%患者反而出现CD4⁺TEMRA降低，提示病毒感染可能驱动CD8⁺细胞的终末分化。IgA降低患者（14.5%）显著伴随RTE减少（r=0.719）和淋巴细胞激活受损，这为解释DGS患者的体液免疫缺陷提供了新机制。

B细胞发育异常模式
虽然77.6%患者B细胞数量正常，但亚群分析显示38.5%存在活性B细胞（CD19⁺CD38^-CD21^low）减少，30.8%出现类别转换记忆B细胞缺陷。有趣的是，过渡B细胞（CD19⁺CD27^-IgD⁺）减少与IgM水平呈负相关（r=-0.538），揭示早期B细胞成熟障碍。

这项研究首次系统描绘了DGS的免疫演化图谱：胸腺输出不足导致初始T细胞减少，而外周稳态增殖（尤其CD8⁺TEMRA扩增）和B细胞成熟障碍共同构成免疫缺陷基础。临床实践中，监测CD4⁺/RTE细胞、IgA水平和三联征（低钙血症+心脏病+T细胞减少）可优化诊疗策略。对3例先天性无胸腺患者的追踪，更突显了早期胸腺移植的重要性。该成果不仅为理解22q11.2缺失的免疫病理机制提供新视角，更为建立分层诊疗体系奠定了循证基础。