RFC1基因内含子扩增长度对CANVAS表型的影响：一项基于眼动追踪的定量研究

为解决CANVAS（小脑性共济失调-神经病-前庭反射消失综合征）患者临床异质性与RFC1基因内含子扩增长度的关联问题，法国里昂大学医院团队通过眼动记录技术定量评估前庭和小脑功能。研究发现最短等位基因扩增≥4 kb的患者前庭缺陷、小脑损伤及功能残疾（ONLS评分）更显著，且平滑追踪增益（smooth pursuit gain）、VVOR（视前庭眼反射）和HIT（头脉冲试验）增益显著降低，为RFC1基因功能缺失机制提供了客观证据。

　　

在神经退行性疾病领域，小脑性共济失调-神经病-前庭反射消失综合征（CANVAS）因其独特的临床三联征——迟发性小脑共济失调、双侧前庭反射消失和轴索性感觉神经病——逐渐受到关注。2011年首次被明确描述后，研究者发现其临床表现异质性极大：部分患者仅表现为轻微感觉异常，而另一些则需轮椅辅助。这种差异背后的机制一直成谜，直到2019年RFC1基因内含子区AAGGG五核苷酸重复扩增被确认为致病原因。然而，为何相同基因突变会导致如此多样的表型？法国里昂市立医院神经眼科团队在《Journal of Neurology》发表的研究，通过创新的眼动定量分析技术，揭示了RFC1扩增长度与疾病严重程度的精确关联。

研究团队招募了26例经Southern Blot确诊的双等位基因AAGGG扩增（>400重复单位）的CANVAS患者，采用标准化眼动记录设备（包括旋转椅系统Synapsys和视频头脉冲仪vHIT）定量评估前庭-小脑功能，并测量了ONLS（总体神经病变限制量表）评分。通过Southern Blot精确量化每位患者双等位基因的扩增长度后，按最短等位基因中位数（4 kb）将患者分为长重复（≥4 kb）和短重复（<4 kb）亚组进行对比分析。

主要结果

1. 临床特征差异：长重复亚组100%存在前庭缺陷（短重复组53.8%）和84.6%存在小脑损伤（短重复组38.5%），且ONLS总分（4 vs 2分）和下肢功能评分（2 vs 1分）显著更高。
2. 眼动参数异常：长重复亚组的平滑追踪增益（0.50 vs 0.73）、VVOR增益（0.42 vs 0.79）和HIT增益（0.21 vs 0.74）均显著降低，提示前庭-小脑整合功能更差。
3. 年龄校正分析：线性回归显示，两组ONLS随年龄增长的斜率无差异，但长重复亚组在任何年龄点的残疾程度均高出2.36分，证实扩增长度独立于年龄影响疾病进程。

结论与意义
该研究首次通过客观生理指标证明RFC1最短等位基因扩增长度（而非最长等位基因）是CANVAS严重程度的关键决定因素。这一发现支持了“RFC1功能缺失”的病理假说，并为临床预后评估提供了量化工具——眼动参数（如HIT增益降低0.55）可作为敏感的生物标志物。研究同时凸显了眼动记录技术在神经遗传病诊疗中的双重价值：既辅助诊断（如VVOR异常的特异性），又能动态监测疾病进展。未来针对RFC1蛋白功能的研究或将揭示重复扩增干扰DNA修复的具体机制，为靶向治疗开辟新途径。