新型咪唑-1,2,3-三唑衍生物的设计合成及抗肿瘤机制研究：基于EGFR靶点的药效团分析与分子对接探索

研究人员通过铜(I)催化的叠氮-炔烃环加成反应（点击化学），设计合成了一系列咪唑-1,2,3-三唑衍生物（VIa–VIk），靶向表皮生长因子受体(EGFR)进行抗肿瘤研究。化合物VId和VIh对肺腺癌PC-9细胞株的IC50分别达4.87±0.4 μM和3.74±0.3 μM，优于对照药阿霉素（6.32±0.3 μM）。分子对接显示VId与EGFR活性位点（PDB ID: 1M17）关键残基Phe82/Met80/His18/Gln42形成稳定氢键，ADMET预测证实其良好成药性，为新型EGFR抑制剂开发提供候选分子。

　　

这项研究巧妙地将咪唑骨架与1,2,3-三唑模块通过点击化学(click chemistry)拼接，构建出新型杂环化合物库。以(E)-2-丁基-4-氯-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醛肟为起点，经铜催化环加成获得目标分子，并通过红外(IR)、核磁共振(¹H/¹³C NMR)和质谱(MS)完成结构确证。

在抗击癌症的实验中，这些"分子武器"展现出惊人潜力——化合物VId和VIh对肺腺癌PC-9细胞的杀伤力甚至碾压老牌化疗药阿霉素。更精彩的是，计算机模拟揭示它们能像精准制导导弹般锁定EGFR靶点：VId在0.76 μM浓度下就能瘫痪这个促癌蛋白，其结合姿态犹如钥匙插入锁孔，与Phe82等关键氨基酸形成多重氢键网络。

ADMET预测工具箱(SwissADME/ADMETlab 2.0)的评估结果更令人振奋：这些三唑小分子不仅战斗力强悍，还具备优秀的"间谍素质"——能巧妙规避人体防御系统，满足类药五原则(Lipinski's rule)。这项研究为对抗EGFR突变引发的肺癌和结直肠癌提供了充满想象力的化学蓝图。