可注射PLGA基原位成型结膜下植入剂用于酮替芬富马酸盐的缓释递送：制剂优化、释放动力学及生物相容性研究

本研究针对酮替芬富马酸盐(Ketotifen Fumarate)治疗过敏性结膜炎时存在的快速清除、频繁给药和生物利用度低等问题，开发了一种基于聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)的可注射原位成型结膜下植入剂(ISFSI)。通过引入Kolliphor? RH 40、Labrasol?和Maisine?等释放延缓剂，筛选出最优配方KFM5，其具有最低突释(4.91±0.55%)和三相释放特性，符合Higuchi动力学模型。扫描电镜显示其"海绵状多孔"结构，流变学证实剪切稀化特性，细胞实验证实>90%存活率。该研究为眼科药物长效递送提供了创新解决方案。

　　

眼睛作为人体最精密的感官器官之一，其独特的生理屏障却让药物递送成为巨大挑战。过敏性结膜炎患者深有体会——每天频繁滴眼药水不仅麻烦，更因泪液冲刷导致药物利用率不足5%。酮替芬富马酸盐(Ketotifen Fumarate)虽是临床常用抗组胺药，但传统滴眼液需每日多次给药，口服制剂又易引发嗜睡等全身副作用。如何突破"滴了白滴、吃了犯困"的困境？Auburn大学联合苏黎世大学等机构的研究团队在《AAPS PharmSciTech》发表的研究给出了创新答案：像打疫苗一样注射一针，药效可持续10周的眼科缓释植入剂。

研究团队采用溶剂诱导相转化技术，以生物可降解材料聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)为载体，二甲基亚砜(DMSO)为溶剂，开发了含5%酮替芬富马酸盐的原位成型结膜下植入剂(ISFSI)。通过比较三种释放调节剂(Kolliphor? RH 40、Labrasol?和Maisine?)的性能差异，结合高效液相色谱(HPLC)分析、扫描电镜(SEM)和差示扫描量热法(DSC)等表征手段，系统评估了制剂的理化性质、释放行为和生物相容性。

制剂表征
所有ISFSI配方均呈现透明淡黄色液体状态，药物回收率>95%。其中含Maisine?的KFM5配方黏度最低(2.5 Pa·s)，接触PBS后60秒内完成液-固转变。通过流变学分析证实其剪切稀化特性(幂律指数n=0.9)，预测25G针头注射力仅19.61 N，满足临床操作需求。

释放特性
KFM5展现出最优缓释性能：24小时突释仅4.91%，显著低于对照组(15.65%)。10周累积释放92.89%，呈现典型三相释放曲线——初期扩散主导(0-7天)、中期稳定释放(7-28天)、后期降解加速(>28天)。Higuchi模型拟合度最佳(R²=0.9798)，表明释放主要受扩散控制。

结构解析
SEM图像揭示KFM5固化后形成"中空海绵状"多孔结构，比表面积达3080.06±46.46。DSC证实药物以无定形状态分散于PLGA基质中，熔点峰消失表明分子级分散。这种特殊结构既保证药物持续释放，又维持植入剂结构完整性。

生物相容性
人角膜上皮细胞(HCE-T)实验显示，KFM5提取物处理组细胞存活率>90%。Calcein-AM/PI双染证实活细胞(绿色荧光)占绝对优势，无显著细胞膜损伤(红色荧光缺失)。释放介质pH监测显示，KFM5能缓冲PLGA降解产生的酸性产物，4周内pH仅降至5.5，显著优于对照组(pH 3.5)。

这项研究创新性地将兽医用药经验转化至人用制剂开发，所构建的ISFSI平台具有三大突破：一是颠覆传统给药频率，将每日多次滴眼简化为单次注射；二是通过Maisine?调控相转化过程，实现药物"零存整取"式缓释；三是DMSO溶剂体系兼顾穿透增强与组织相容性。该技术不仅适用于酮替芬富马酸盐，更为皮质类固醇、抗生素等眼科药物的长效递送提供了普适性解决方案。研究团队特别指出，这种"注射型眼药水"对治疗依从性差的儿童患者和需长期用药的慢性病患者具有重要临床价值。

未来研究将聚焦大规模动物实验，重点考察植入剂在活体内的药代动力学和长期安全性。随着PLGA材料在Ozurdex?等上市产品中的成功应用，这种可注射缓释技术有望快速实现临床转化，重塑眼科给药新模式。