抗β淀粉样蛋白单抗治疗显效！遗传性阿尔茨海默病脑内Aβ沉积的剂量依赖性清除新证据

针对抗Aβ单抗治疗遗传性阿尔茨海默病(DIAD)的靶点验证难题，华盛顿大学团队通过10例尸检样本的免疫组化分析，首次证实gantenerumab可剂量依赖性清除全脑Aβ沉积（10D5染色AF降低），但未改变tau病理(PHF1)和神经炎症标记(IBAl/GFAP)，为早期强化治疗提供直接病理证据。研究发表于《Acta Neuropathologica》。

　　

在阿尔茨海默病(AD)治疗领域，抗β淀粉样蛋白(Aβ)单克隆抗体的疗效验证长期依赖间接的生物标志物检测。尽管Aβ正电子发射断层扫描(PET)和脑脊液(CSF) Aβ_42/40等指标能反映治疗反应，但这些方法无法直接观测脑内Aβ沉积的动态变化。对于由APP、PSEN1/2基因突变导致的遗传性阿尔茨海默病(DIAD)患者，明确抗体药物对脑实质Aβ斑块的清除效果尤为关键，这直接关系到治疗策略的优化。

为破解这一难题，华盛顿大学医学院领衔的DIAN-TU研究团队开展了一项开创性工作。研究人员从DIAN-TU-001临床试验中获取10例接受gantenerumab（n=4）、solanezumab（n=4）或安慰剂（n=2）治疗的尸检脑组织，联合10例DIAD观察性研究样本，通过定量免疫组化技术首次绘制了抗Aβ治疗后的全脑病理图谱。这项发表于《Acta Neuropathologica》的研究不仅证实gantenerumab可显著降低多脑区Aβ沉积，更揭示了剂量依赖性清除规律，为临床治疗方案的优化提供了黄金标准的病理证据。

研究团队采用多模态技术体系：1) 对10个脑区进行标准化尸检取材，采用10D5抗体标记Aβ沉积、PHF1抗体检测tau病理、IBAl/GFAP抗体评估小胶质细胞/星形胶质细胞活化；2) 全切片数字化扫描后使用QuPath软件定量分析面积分数(AF)；3) 整合生前Aβ-PET（PiB示踪剂）和CSF生物标志物（Aβ_42/40、p-tau₁₈₁/t-tau）数据；4) 通过线性混合效应模型分析治疗剂量与病理改变的关联。所有病例来自DIAN-TU-001临床试验队列和DIAN-Obs观察性研究。

【Aβ沉积清除效果】研究最显著的发现是gantenerumab组在额叶、颞叶、顶叶、枕叶皮层、海马、纹状体等8/10脑区呈现显著较低的Aβ沉积AF值（p<0.05）。典型案例显示，接受29,220mg治疗的个体其尾状核Aβ沉积AF仅为对照组的1/3（见

）。剂量效应分析揭示累计用药量与Aβ清除呈线性相关（t=-2.3, p=0.036），最高剂量组(48,420mg)患者甚至达到Thal 3期（通常DIAD患者为Thal 5期），提示接近完全清除的可能性。

【下游病理特征】与Aβ清除的显著效果形成对比，tau病理（PHF1阳性神经原纤维缠结）、小胶质细胞活化（IBAl⁺细胞）和星形胶质细胞增生（GFAP⁺细胞）的AF值在治疗组与对照组间无统计学差异。这一现象可能反映：1）Aβ清除不完全导致下游病理持续存在；2）现有免疫组化技术对细微变化的敏感性不足；3）需要更长期的随访观察神经退行性改变的延迟改善。

【生物标志物验证】生前数据与尸检结果高度吻合：gantenerumab组CSF Aβ_42/40比值显著升高（p=0.0002），t-tau水平降低（p=0.024），而Aβ-PET示踪剂摄取在尾状核等区域明显下降。值得注意的是，使用小脑灰质作为参考区域可能低估了Aβ清除效果——当改用白质参考时，前扣带回等区域的显著性差异更明显。

这项研究通过"金标准"病理学方法，首次证实gantenerumab在DIAD患者中可实现剂量依赖性的全脑Aβ清除。尽管未观察到tau病理和神经炎症的显著改善，但最高剂量组接近完全的Aβ清除提示早期强化治疗的潜在价值。研究创新性地将定量数字病理技术与多模态生物标志物相结合，为抗Aβ治疗的机制研究建立了新范式。更重要的是，该发现支持了DIAN-TU开放标签扩展研究中观察到的临床改善趋势——持续高剂量gantenerumab治疗可能延迟症状发作。未来需要开发更敏感的病理学技术（如质谱分析）来捕捉Aβ清除后的细微分子变化，并探索联合靶向tau和神经炎症的治疗策略。这些来自珍贵尸检样本的发现，为下一代阿尔茨海默病免疫治疗方案的优化指明了方向。