综述：微米和纳米塑料的神经毒性威胁：来自体外和体内模型的证据

这篇综述系统评估了微米和纳米塑料（MPs/NPs）的神经毒性机制，通过分析26项体外（16项）和体内（18项）研究，揭示了PS颗粒通过破坏血脑屏障（BBB）、诱发氧化应激（ROS）、线粒体功能障碍和神经炎症等途径导致认知缺陷和神经退行性疾病（如阿尔茨海默病和帕金森病）的潜在风险。特别强调了小尺寸（<100nm）和表面修饰（如PS-NH2）颗粒的更强毒性，为环境健康风险管控提供了重要依据。

　　

引言

塑料污染已成为全球性环境问题，其持久性特性导致微米（MPs, <5mm）和纳米塑料（NPs, <1μm）在生态系统中广泛积累。这些颗粒可通过食物链进入人体，其中聚苯乙烯（PS）是最常研究的模型聚合物。近期研究发现，MPs/NPs能跨越血脑屏障（BBB），对中枢神经系统（CNS）产生潜在危害，但哺乳动物特别是人类的神经毒性机制尚不明确。

方法学

本研究遵循PRISMA指南，系统检索了PubMed、Scopus和Web of Science数据库，筛选出26项符合标准的研究（16项体外、18项体内）。重点关注以人类和啮齿类细胞/动物为模型的实验，排除水生生物和共暴露其他污染物的研究。数据提取包括颗粒特性（尺寸、表面修饰）、模型系统、毒性终点和机制。

体外研究的关键发现

血脑屏障模型（hCMEC/D3细胞）
50-100nm的PS-NPs可通过诱导活性氧（ROS）和核因子κB（NF-κB）激活破坏紧密连接蛋白（如ZO-1、occludin），其中氨基修饰的PS-NH₂毒性最强，能上调TLR2和MMP-9促炎通路。

小胶质细胞（BV2模型）
PS-NPs触发M1型极化，通过PERK-NF-κB通路促进炎症因子（TNF-α、IL-1β）释放。最新发现2.5μm MPs还能激活gasdermin D（GSDMD）介导的细胞焦亡。

神经元模型（SH-SY5Y和HT22）
50nm PS-NPs诱导线粒体膜电位（MMP）丧失和ATP耗竭，激活AMPK/ULK1通路导致线粒体自噬。功能化NPs（如PS-COOH）更易诱导线粒体分裂蛋白Drp1表达。

干细胞与3D模型
人诱导多能干细胞（hiPSC）衍生的皮质球体显示，1μm MPs长期暴露会抑制神经元标志物TUBB3表达。有趣的是，伤害性神经元对NPs的抵抗力强于皮质神经元。

体内研究的共识

跨物种证据
C57BL/6小鼠实验中，50nm PS-NPs经鼻或口服7天后即可穿透BBB，在海马区引发小胶质细胞活化（Iba-1↑）和神经元凋亡（Bax/Bcl-2失衡）。慢性暴露（6个月）导致空间记忆缺陷，与阿尔茨海默病（AD）相关的Tau蛋白乙酰化增加。

行为学异常
瑞士小鼠中，500nm MPs引起树突棘密度降低和脑源性神经营养因子（BDNF）下调，而50nm NPs通过HRAS-PERK通路诱发焦虑样行为。APP/PS1转基因AD模型显示，MPs会加速认知衰退。

表面修饰的影响
BALB/c小鼠实验表明，PS-NH₂比未修饰NPs更易引发社交障碍，这与前额叶皮层线粒体能量代谢紊乱相关。

毒性机制的统一框架

MPs/NPs的神经毒性呈现多靶点特征：

1. 物理损伤：小尺寸（<100nm）和正电荷颗粒更易穿透BBB和细胞膜
2. 氧化应激：ROS爆发导致脂质过氧化（MDA↑）和抗氧化酶（SOD、GSH）耗竭
3. 炎症级联：小胶质细胞通过NLRP3炎症小体释放IL-1β
4. 细胞死亡：包括凋亡（caspase-3激活）、焦亡（GSDMD剪切）和铁死亡（GPX4抑制）
5. 突触毒性：乙酰胆碱（ACh）水平降低和突触素（SYN）表达异常

研究空白与展望

当前局限在于：

• 缺乏长期低剂量（环境相关浓度）暴露数据
• 对其他聚合物（如PET、PVC）的研究不足
• 环境老化颗粒与原始颗粒的毒性差异未知
  未来需结合类器官模型和组学技术，重点探索：
• 表观遗传调控机制
• 肠-脑轴的作用
• 营养干预（如茶花花粉提取物）的保护效应

这篇综述首次系统整合了哺乳动物模型中MPs/NPs的神经毒性证据，为制定环境标准和保护神经健康提供了理论基石。随着塑料污染的加剧，相关研究亟需从机制探索向风险防控转化。