综述：造血干细胞移植后巨细胞病毒感染：预防与治疗

这篇综述系统阐述了造血干细胞移植(HSCT)后巨细胞病毒(CMV)感染的防治策略，重点介绍了新型抗病毒药物来特莫韦(Letermovir)预防性应用和抢先治疗(PET)方案，并针对难治性/耐药性CMV感染提出了以马里巴韦(Maribavir)为代表的创新疗法，为优化HSCT患者CMV管理提供了循证依据。

　　

引言

巨细胞病毒(CMV)感染是造血干细胞移植(HSCT)后最具威胁的并发症之一，其再激活可导致从无症状病毒血症到肺炎、视网膜炎等终末器官损害的严重后果。这种疱疹病毒科成员具有建立潜伏感染和免疫抑制状态下再激活的特性，在韩国人群中血清阳性率超过90%，使得绝大多数移植受体处于高风险状态。多种因素共同影响CMV感染风险：供受体CMV血清学不匹配、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)等免疫抑制剂使用、移植物抗宿主病(GVHD)严重程度，以及人类白细胞抗原(HLA)不相合程度。值得注意的是，GVHD与CMV再激活存在双向促进关系，形成恶性循环。

预防策略

当前CMV预防采用两种互补策略：药物预防和抢先治疗(PET)。来特莫韦作为靶向病毒末端酶复合体UL56亚基的新型抑制剂，在III期临床试验中较安慰剂显著降低临床显著CMV感染发生率(37.5% vs. 60.6%)，且将预防期延长至移植后200天可有效减少迟发型感染。其独特机制仅抑制病毒DNA包装而不影响早期复制，这解释了为何用药期间仍可能检测到非感染性病毒DNA片段（即"CMV blips"）。与更昔洛韦(Ganciclovir)相比，来特莫韦骨髓抑制和肾毒性风险显著降低，现已成为韩国医保覆盖的CMV血清阳性HSCT受体标准预防用药。临床使用时需注意：与环孢素联用时应减量至240 mg/日，且需联用阿昔洛韦等药物预防其他疱疹病毒感染。

抢先治疗

PET方案依托定期CMV DNA载量监测（通常每周1次持续至少100天），当病毒载量达到阈值（高危患者≥500 IU/mL，低危患者≥1000 IU/mL）时启动治疗。更昔洛韦(5 mg/kg q12h)及其口服前药缬更昔洛韦(900 mg bid)是首选方案，但需警惕骨髓抑制副作用。膦甲酸钠作为替代药物虽对UL97/UL54突变株有效，却存在肾毒性和电解质紊乱风险。值得注意的是，来特莫韦预防失败病例仍可常规使用更昔洛韦类药物进行PET，治疗应持续至CMV PCR转阴后2周。这种监测-干预策略能在减少不必要用药的同时，有效阻断CMV疾病进展。

难治/耐药CMV管理

当标准治疗2周后出现病毒载量升高≥1 log₁₀ IU/mL或持续波动时，需考虑难治性感染。通过Sanger测序或新一代测序(NGS)鉴定UL97（导致更昔洛韦耐药）和UL54（引起多药耐药）突变至关重要。SOLSTICE III期研究显示，UL97激酶抑制剂马里巴韦(400 mg bid)治疗8周的病毒清除率显著优于传统治疗(55.7% vs. 23.9%)，且中性粒细胞减少和急性肾损伤发生率更低。该药物与更昔洛韦无交叉耐药，但对中枢神经系统感染疗效有限。对于特殊部位感染，膦甲酸钠和西多福韦仍是重要选择，尽管需要严密肾功能监测。AURORA研究虽未证实马里巴韦在PET中的优势，但其安全性特征使其成为传统药物毒性显著患者的备选方案。

结论

优化HSCT后CMV管理需要整合风险分层、药物预防、分子监测和个体化干预的综合策略。来特莫韦革新了预防领域，而马里巴韦为难治/耐药病例提供了新选择。未来需要进一步探索基于耐药基因型的精准治疗策略，以及免疫调节与抗病毒药物的协同作用，以持续改善移植预后。