基于群体药代动力学模型优化终末期肾病患者血液透析中哌拉西林/他唑巴坦给药方案的研究

为解决终末期肾病(ESKD)患者血液透析(HD)期间哌拉西林/他唑巴坦(PIP/TAZ)药代动力学(PK)参数变异大、现有给药方案目标达成率(PTA)不一致的问题，比利时根特大学团队通过扩展通用PK模型，纳入20例接受高通量透析患者数据，量化了透析清除率(CLDIA)和残余利尿对清除率的影响。研究发现当前EMA/FDA推荐剂量在ESKD患者中PTA波动显著，需结合透析参数(如血流速225 mL/min)个体化给药，为优化抗菌治疗提供了模型依据。

　　

在感染性疾病的治疗中，哌拉西林/他唑巴坦(PIP/TAZ)作为广谱抗生素组合被广泛应用。然而，终末期肾病(ESKD)患者因肾脏功能丧失和血液透析(HD)治疗的双重影响，其药物清除机制变得异常复杂：一方面，肾脏排泄功能几乎丧失导致药物蓄积风险；另一方面，透析过程又会加速药物清除，造成治疗浓度波动。现有基于传统透析技术的给药方案（如EMA建议透析后追加2/0.25 g剂量）是否适用于现代高通量透析器？如何平衡透析清除率(CL_DIA)与残余肾功能的关系？这些问题直接关系到ESKD患者的抗感染疗效与用药安全。

比利时根特大学医院肾脏科团队在《Clinical Pharmacokinetics》发表的研究给出了解决方案。研究人员扩展了先前开发的通用群体PK模型，纳入20例接受高通量HD或血液透析滤过(HDF)的ESKD患者数据（中位年龄71.5岁，55%存在残余利尿），采集195份血样检测PIP/TAZ浓度。通过非线性混合效应模型(NONMEM)分析，首次量化了高通量透析下PIP/TAZ的提取率(ER)和残余利尿对清除率的影响，并模拟评估了现行给药方案的PTA差异。

方法学创新
研究采用前瞻性观察设计，在HD过程中同步采集透析器进出口血样，结合RxODE模拟技术。关键突破在于：1) 引入透析清除率项CL_DIA=ER×血流速，其中ER通过logit变换估计；2) 用F_ESKD参数替代原模型的血清肌酐校正项；3) 采用预测校正可视化预测检验(pvcVPC)验证模型性能。

主要发现

1. 清除率特征：ESKD患者PIP/TAZ内源性清除率较普通人群降低63%（残余利尿者）至78.6%（无残余利尿者），证实肾脏是主要排泄途径。
2. 透析清除机制：高通量透析器对PIP和TAZ的ER分别为64%和73.5-80.1%，显著高于文献报道的传统透析器20-50%水平，且TAZ清除受血管通路类型影响（双针动静脉瘘73.5% vs 隧道导管80.1%）。
3. 给药方案缺陷：模拟显示当前EMA推荐方案（4/0.5 g q12h+透析后追加）在ESKD患者中PTA(fT_>MIC100%)波动显著，需根据残余利尿状态调整剂量。

临床启示
该研究建立的扩展模型首次实现三个关键突破：1) 量化了高通量透析器的物质特异性清除率；2) 揭示残余利尿可作为个体化给药标志物；3) 证明血流速(160-350 mL/min)和透析时长(4 h)应纳入剂量计算。这些发现为开发基于透析参数的精准给药算法奠定了基础，尤其对HDF模式下的剂量调整具有指导价值。

讨论与展望
作者指出当前模型的局限性在于未考虑血细胞比容对血浆流速的影响，且假设药物蛋白结合率(f_{UNB_PIP})固定为64.5%。未来研究可整合吸附动力学参数，并验证模型在连续肾脏替代治疗(CRRT)中的适用性。这项研究为ESKD这类特殊人群的抗菌药物精准治疗树立了新范式，其"通用模型+特定人群扩展"的开发策略值得在其它治疗领域推广。