儿童心力衰竭患者中依那普利及其活性代谢物的群体药代动力学研究：对安全给药方案的启示

本研究针对欧洲药品管理局新批准的依那普利口崩微片(ODMT)在儿童心衰治疗中的应用，通过群体药代动力学(PopPK)分析揭示了年龄、体重、肾功能和心衰严重程度(Ross评分)对依那普利及其活性代谢物依那普利特药代动力学的影响，为优化儿童个体化给药方案提供了重要依据。

　　

在儿童心脏病治疗领域，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEi)的应用一直面临特殊挑战。2023年欧洲药品管理局(EMA)批准了依那普利口崩微片(ODMT)用于新生儿至17岁儿童心力衰竭治疗，这为临床提供了更便捷的给药选择。然而，由于儿童生理特点与成人存在显著差异，特别是新生儿和婴幼儿体内药物代谢酶羧酸酯酶1(CES1)表达水平和肾功能发育不完善，加之心力衰竭病理状态对药物处置的影响，使得依那普利及其活性代谢物依那普利特的药代动力学(PK)特征在儿童患者中可能发生显著改变。目前针对这一特殊人群的系统药代动力学研究数据严重缺乏，临床给药方案主要依赖经验性调整，存在潜在安全隐患。

为解决这一关键问题，德国杜塞尔多夫海因里希·海涅大学临床药学与药物治疗研究所的Melina Steichert等研究人员开展了名为"Labeling of Enalapril from Neonates up to Adolescents"(LENA)的多中心研究。该研究聚焦ACEi初治的心力衰竭儿童患者，通过群体药代动力学建模方法，系统分析了年龄、体重、肾功能和心衰严重程度对依那普利及其活性代谢物药代动力学的影响。研究结果发表在《Clinical Pharmacokinetics》杂志，为儿童心力衰竭患者的个体化给药提供了重要科学依据。

研究采用了多项关键技术方法：1)基于34名ACEi初治儿童患者(年龄25天至2.1岁)的173个依那普利和268个依那普利特血清浓度数据；2)非线性混合效应建模(NONMEM)进行群体药代动力学分析；3)采用逐步协变量建模方法评估年龄、性别、血清肌酐和Ross评分的影响；4)应用非参数bootstrap分析进行模型验证；5)通过模拟评估协变量对首剂和稳态给药的影响。

研究结果部分包含以下重要发现：

1. 结构模型选择
   通过模型筛选确定了最佳结构模型：依那普利的一室模型与依那普利特的一室模型耦合，并包含吸收滞后时间。该模型能较好地描述观察数据，预测浓度与实际观测值吻合良好。

2. 协变量分析
   研究发现体重调整后的依那普利特表观清除率(CL_ENAAT/F)随年龄增长而增加，随血清肌酐升高而降低。同时，体重调整后的依那普利特表观分布容积(V_d_ENAAT/F)随Ross评分增加而减小。具体而言，5kg体重患儿的依那普利特表观分布容积在Ross评分为0时为62.1L，而评分为11时降至11.9L。

3. 模型验证
   通过预测和变异性校正的视觉预测检查(pvcVPC)显示模型性能良好，观测值与预测值匹配度高。非参数bootstrap分析证实参数估计稳健，1000次bootstrap运行中参数估计的中位数与最终模型相近。

4. 模拟分析
   模拟结果显示年龄和体重对首剂和稳态给药的药代参数均具有临床相关性。血清肌酐高于正常参考范围时，依那普利特AUC较参照对象升高30%。Ross评分对首剂给药的C_max,1影响显著，评分为0时预测中位C_max,1为1.85μg/L，而评分为11时升至6.79μg/L。

研究结论与讨论部分指出，该群体药代动力学分析首次系统评估了多种因素对儿童心力衰竭患者中依那普利及其代谢物药代动力学的影响。除目前已考虑的体重和肾功能参数外，研究证实年龄和心衰严重程度(Ross评分)也应作为剂量调整的重要依据。特别值得注意的是，心衰严重程度对首剂给药后依那普利特峰浓度的影响为临床实践提供了重要启示：对于心衰症状严重(Ross评分高)的患儿，应考虑降低初始剂量以避免可能出现的血压骤降。这些发现为优化儿童心力衰竭患者的个体化给药方案提供了科学依据，对提高用药安全性具有重要意义。

该研究的创新性在于首次针对ACEi初治的婴幼儿心力衰竭患者开展系统药代动力学研究，填补了这一特殊人群的数据空白。研究结果不仅支持了当前EMA批准的给药方案中按体重和肾功能调整剂量的建议，还提出了考虑年龄和心衰严重程度的新观点，为临床实践提供了更全面的决策依据。未来研究可进一步探索这些协变量与药物效应(如血压变化、心功能改善)的关系，实现真正的药代动力学/药效学(PK/PD)指导的个体化治疗。