综述：基于mRNA的多种肝炎病毒疫苗研究进展

这篇综述系统总结了mRNA疫苗在甲型（HAV）、乙型（HBV）、丙型（HCV）、丁型（HDV）和戊型（HEV）肝炎病毒防治中的最新进展，重点探讨了脂质纳米颗粒（LNP）递送系统、病毒结构蛋白（如HBV的HBsAg和HCV的E1/E2）的抗原设计策略，以及通过激活T细胞（CD8+/CD4+）和中和抗体（nAbs）实现长期免疫保护的机制，为开发替代传统灭活疫苗和重组蛋白疫苗的新型治疗方案提供了重要依据。

　　

引言

病毒性肝炎是全球公共卫生的重大威胁，其中HBV和HCV是导致肝硬化和肝细胞癌（HCC）的主要病原体。尽管传统疫苗（如重组HBV疫苗）已取得成效，但慢性感染和免疫逃逸问题亟待突破。mRNA疫苗凭借快速研发、高效免疫原性和双重（体液/细胞）应答特性，成为新一代肝炎防治的核心策略。

肝炎病毒特征

甲型肝炎病毒（HAV）
HAV通过粪-口途径传播，其基因组为单股正链RNA（+ssRNA），编码VP1-VP4四种衣壳蛋白。尽管灭活疫苗可诱导终身抗体保护，但免疫抑制人群仍需加强接种策略。

乙型肝炎病毒（HBV）
HBV的3.2 kb部分双链DNA基因组编码HBsAg、HBeAg等关键抗原。钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白（NTCP）是病毒进入肝细胞的受体。现有核苷类似物难以清除共价闭合环状DNA（cccDNA），而mRNA疫苗通过表达抗HBsAg抗体（如G12-scFv）可实现1.7 log₁₀ IU/mL的HBsAg降低。

丙型肝炎病毒（HCV）
HCV的9.6 kb RNA基因组高度变异，E1/E2糖蛋白与CD81结合介导感染。修饰E2抗原（F442NYT突变体）的mRNA-LNP疫苗能增强IgG2a转换和中和抗体效价，对抗多基因型挑战。

丁型肝炎病毒（HDV）
HDV依赖HBV包膜蛋白复制，共感染加速肝纤维化。目前仅干扰素-α（PegIFN）有有限疗效，但靶向HBsAg的mRNA疫苗可能阻断双重感染。

戊型肝炎病毒（HEV）
HEV ORF2编码的衣壳蛋白是疫苗主要靶点。中国已批准基于病毒样颗粒（VLP）的Hecolin^?疫苗，三期试验显示100%防护率。

mRNA疫苗技术突破

自扩增mRNA（SAM）疫苗通过RNA依赖的RNA聚合酶实现抗原倍增，剂量可降低至常规mRNA的1/10。LNP配方中可离子化脂质（如HO-PEG2000-DMG）显著提升肝靶向性，但聚乙二醇（PEG）可能引发加速血液清除（ABC）效应。临床前研究显示，编码HBV核心蛋白的mRNA疫苗在AAV-HBV小鼠模型中可激活多功能T细胞，并持续抑制病毒参数。

挑战与展望

尽管mRNA疫苗在动物模型中显示清除HBV cccDNA的潜力，但人体免疫耐受和病毒整合仍是障碍。未来需探索与RNA干扰（如siHBV）或免疫调节剂（IL-2 mRNA）的联合疗法。此外，HCV疫苗开发仍需解决缺乏易感动物模型和超突变逃逸问题。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献支持结论）