单细胞解析揭示周细胞在去势抵抗性前列腺癌中的促进展与免疫抑制机制及其PDGF靶向治疗潜力

本研究针对去势抵抗性前列腺癌(CRPC)免疫治疗响应差的临床难题，通过单细胞转录组分析发现CRPC周细胞亚群通过激活PDGF信号通路促进血管生成并抑制抗肿瘤免疫。研究人员结合生物信息学分析、免疫荧光染色和小鼠模型验证，首次揭示该亚群与不良预后和免疫治疗耐药显著相关，并证实PDGFR抑制剂与抗PD-1联用可产生协同抗肿瘤效应，为CRPC联合治疗提供新策略。

　　

前列腺癌作为男性最常见的恶性肿瘤之一，其治疗面临着一个棘手的临床困境——当疾病进展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)时，传统的雄激素剥夺疗法(ADT)往往失效，而新兴的免疫治疗又因肿瘤微环境(TME)的"冷肿瘤"特性响应不佳。这种免疫荒漠现象的背后机制一直未被完全阐明，使得CRPC患者的治疗选择极为有限。近年来，周细胞(Pericytes)作为血管周皮细胞，被发现不仅能调控血管稳定性，还在多种癌症中参与转移和免疫调节，但其在CRPC中的具体作用仍是一片未知领域。

针对这一科学难题，深圳大学医学部的研究团队开展了一项创新性研究。通过整合来自GEO数据库的37例临床样本单细胞转录组数据（包括6例正常前列腺、18例初治前列腺癌和13例CRPC样本），结合免疫荧光染色和小鼠体内实验，首次系统揭示了CRPC特异性周细胞亚群的促肿瘤特性及其免疫调节功能。该研究成果发表在《Cancer Cell International》期刊，为破解CRPC免疫治疗抵抗提供了新的理论依据和治疗靶点。

研究团队主要运用了四大关键技术方法：1）单细胞转录组测序(scRNA-seq)分析来自GSE172316、GSE181294和GSE210358数据集的138,424个细胞；2）免疫荧光染色验证人前列腺癌组织芯片中α-SMA⁺周细胞的分布特征；3）生物信息学算法（包括xCell、ssGSEA、CellChat等）解析周细胞与TME的互作网络；4）RM-1小鼠皮下移植瘤模型评估PDGFR抑制剂CP-673,451与抗PD-1抗体的联合治疗效果。

Identification of pericytes in CRPC, primary PCa, and normal prostate tissues through single-cell transcriptomics and immunofluorescence
通过单细胞聚类分析，研究团队在正常前列腺、原发性前列腺癌(PCa)和CRPC组织中鉴定出PDGFRB⁺ACTA2⁺的周细胞群体，发现其在CRPC中的比例(6.63%)显著高于PCa(5.29%)和正常组织(3.87%)。免疫荧光证实α-SMA⁺周细胞环绕CD31⁺血管的典型分布模式，且高Gleason评分(>7分)肿瘤中周细胞覆盖血管的比例明显增加。

Pericyte abundance correlates with clinical prognosis and TME in PCa
基于TCGA等大样本队列分析显示，高周细胞丰度与更差的无复发生存期(RFS)显著相关。功能分析揭示高周细胞组富集血管生成、上皮-间质转化(EMT)等促癌通路，同时伴随调节性T细胞(Tregs)和M2型巨噬细胞的浸润增加，形成免疫抑制性微环境。

Transcriptional and functional characteristics of CRPC-pericytes
关键发现是鉴定出2,292个CRPC特异性周细胞亚群，相比PCa周细胞表现出PDGF信号通路(avg_log2FC≥1.5)和血管生成相关基因的显著激活，而免疫治疗响应通路被抑制。体外实验证实PDGF-BB处理可上调周细胞中IL6-JAK-STAT3等促肿瘤信号。

Transcription factors analysis in CRPC-pericytes and PCa-pericytes
转录因子调控网络分析发现NR2F2、HIC1等因子在CRPC周细胞中特异性激活，而SOX6、MYC等在PCa周细胞中更活跃，提示两类周细胞存在不同的表观遗传调控机制。

Intercellular communication between tumor-associated pericytes and other cellular components
CellChat分析揭示CRPC周细胞与内皮细胞、成纤维细胞的互作强度显著增加，主要通过VEGFB、TGFB等配体-受体对促进肿瘤血管生成和纤维化微环境形成。

Impact of CRPC-pericytes on clinical prognosis and immunotherapy responsiveness
基于CRPC周细胞特征基因构建的预后模型在多个独立队列中验证其预测价值，高CRPC周细胞组患者对免疫治疗响应率降低40%(p<0.01)，且TIDE评分显著升高，证实该亚群驱动免疫逃逸。

The correlation between CRPC-pericytes abundance and TME in PCa
深入分析显示CRPC周细胞丰度与PD-L1、CTLA4等免疫检查点分子表达呈正相关(r=0.62,p<0.001)，同时伴随CD8⁺T细胞浸润减少，形成了典型的免疫排斥表型。

Synergistic antitumor effects of PDGFR inhibitor and immunotherapy
动物实验证实，PDGFR抑制剂单药可使肿瘤体积缩小52%，而与抗PD-1联用后抑瘤效果提升至78%(p<0.001)，免疫组化显示联合治疗组CD4⁺和CD8⁺T细胞浸润显著增加。

这项研究通过多组学整合分析，首次系统描绘了CRPC特异性周细胞亚群的分子特征及其在肿瘤进展中的双重作用：一方面通过PDGF信号促进血管生成，另一方面塑造免疫抑制微环境。更重要的是，研究提出的PDGFR靶向治疗与免疫检查点抑制剂联用策略，在临床前模型中显示出显著协同效应，为克服CRPC治疗耐药提供了新思路。该发现不仅深化了对肿瘤周细胞异质性的认识，也为开发基于TME重塑的联合治疗方案奠定了理论基础，具有重要的临床转化价值。未来研究可进一步探索特异性靶向CRPC周细胞的递药系统，以及其与现有标准治疗的协同组合。