靶向NLRP3信号通路的新型磺酰脲化合物AMS-17改善血管性认知障碍和痴呆的机制研究

本研究针对血管性痴呆(VaD)缺乏有效治疗药物的临床困境，通过构建双侧颈动脉狭窄(BCAS)小鼠模型，首次证实新型磺酰脲类NLRP3抑制剂AMS-17可通过抑制NLRP3/ASC/caspase-1炎症小体通路，降低IL-1β、TNF-α等促炎因子，同时上调IL-4抗炎因子，显著改善脑血流灌注、血脑屏障(BBB)完整性和髓鞘再生，为VaD治疗提供了全新靶点和候选药物。

　　

血管性痴呆(VaD)作为仅次于阿尔茨海默病(AD)的第二大痴呆类型，患者平均生存期仅3.9年，其核心病理机制与脑缺血后NLRP3炎症小体过度激活引发的神经炎症密切相关。尽管NLRP3已成为治疗神经退行性疾病的热门靶点，但现有抑制剂存在稳定性差、肾毒性等问题，尚无药物获批用于VaD治疗。这一严峻现状激发了休斯顿大学药学院Jiukuan Hao团队的研究热情，他们通过理性药物设计开发出具有全新化学骨架的磺酰脲类化合物AMS-17，并在《Fluids and Barriers of the CNS》发表了突破性研究成果。

研究采用双侧颈动脉狭窄(BCAS)手术建立VaD小鼠模型，通过激光多普勒血流仪监测脑血流(CBF)，结合Y迷宫和莫里斯水迷宫(MWM)评估认知功能。采用免疫荧光(IF)和蛋白质印迹(Western blot)分析NLRP3通路蛋白表达，ELISA检测血清炎症因子，并运用DiameterJ软件定量髓鞘纤维长度。所有实验均遵循AAALAC认证的动物伦理标准。

AMS-17改善CBF和认知功能
研究发现AMS-17治疗组在第5天即实现CBF恢复至假手术组的72.06%，60天时达到93.21%。Y迷宫测试显示AMS-17组进入新臂次数(4.66次)显著高于模型组(1.83次)，MWM中逃避潜伏期从48.02秒缩短至15.09秒，证实其改善空间记忆的疗效。

神经保护与BBB修复
Fluoro-Jade C染色显示AMS-17使变性神经元比例从26.94%降至19.61%。免疫荧光显示其将紧密连接蛋白Occludin和Claudin-5表达分别提升至10.04%和15.44%，Western blot证实occludin表达恢复至假手术组的0.75倍，显著减轻BBB渗漏。

促进髓鞘再生
通过MBP染色定量发现AMS-17使髓鞘纤维长度从2385.7μm增至4116.3μm，NG2⁺少突胶质前体细胞(OPCs)比例从16.01%回升至42.48%，表明其强大的髓鞘修复能力。

抑制NLRP3炎症小体
关键机制研究表明AMS-17使微胶质细胞(CD68⁺)中NLRP3阳性率从47.21%降至31.58%，ASC表达从4.35倍降至2.09倍，并降低cleaved caspase-1水平。同时抑制神经元中磷酸化MST1(P-MST1)表达，提示其通过Hippo通路协同发挥神经保护作用。

调节炎症平衡
血清检测显示AMS-17使TNF-α从138.39 pg/mL降至60.58 pg/mL，IL-1β从107.48 pg/mL降至59.57 pg/mL，同时将抗炎因子IL-4提升2.1倍，且未引起肝肾功能异常。

这项研究首次证实AMS-17通过多靶点作用改善VaD病理进程：在分子层面抑制NLRP3/ASC/caspase-1炎症小体组装，调控Hippo-MST1信号；在细胞层面减少小胶质细胞激活和神经元死亡；在组织层面修复BBB和髓鞘结构；最终在整体水平恢复脑血流和认知功能。特别值得注意的是，AMS-17独特的磺酰脲结构克服了天然产物稳定性差的缺陷，其明确的剂量效应(20 mg/kg)和安全性特征为临床转化奠定基础。该成果不仅为VaD提供了极具前景的候选药物，更为理解神经炎症与血管认知障碍的交互机制提供了新视角，对阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)等NLRP3相关神经退行性疾病的治疗具有重要启示意义。