益生菌通过调控miR-185改善幽门螺杆菌诱导的Wnt/β-catenin-COX-2致癌信号通路

幽门螺杆菌（H. pylori）感染是胃癌发生的关键因素，但其诱导的Wnt/β-catenin-COX-2致癌信号机制尚不明确。中国台湾成功大学医学院团队发现，益生菌B. lactis通过下调miR-185表达，显著抑制H. pylori激活的β-catenin磷酸化和COX-2信号通路，并在临床试验中使肠化生（IM）消退率提高4倍（37.5% vs 11.5%）。该研究为胃癌预防提供了新靶点，发表于《Journal of Biomedical Science》。

　　

幽门螺杆菌（H. pylori）感染是全球胃癌的主要诱因，其引发的慢性炎症可逐步发展为肠化生（IM）等癌前病变。尽管根除H. pylori能降低胃癌风险，但对已形成的IM逆转效果有限。更棘手的是，H. pylori通过激活Wnt/β-catenin和IL-11/STAT3通路促进环氧合酶-2（COX-2）表达，这两条通路在胃癌发生中扮演关键角色。既往研究发现，COX-2抑制剂塞来昔布虽能促进IM消退，但长期使用可能引发心血管副作用。因此，寻找更安全的干预策略成为当务之急。

在此背景下，中国台湾成功大学医学院Yao-Jong Yang和Bor-Shyang Sheu团队提出假说：益生菌或可通过调控微小RNA（miRNA）阻断H. pylori的致癌信号。他们发现，常用益生菌株Bifidobacterium lactis（B. lactis）能显著抑制H. pylori诱导的miR-185表达，进而阻断β-catenin/COX-2信号轴，并在临床试验中证实其促进IM消退的效果。这项突破性研究为胃癌化学预防提供了新思路，成果发表于《Journal of Biomedical Science》。

关键技术方法
研究团队采用多组学联用策略：

1. 细胞模型：用H. pylori临床株感染永生化胃上皮细胞GES-1和癌细胞系AGS，建立致癌信号评估体系；
2. Western blot：检测Wnt/β-catenin和JAK2/STAT3通路关键蛋白（如p-β-catenin^Ser552、COX-2）表达；
3. 高通量测序：通过miRNA测序结合DIANA Tools预测靶向β-catenin的miRNA；
4. 功能验证：构建miR-185过表达/敲低细胞模型，验证其对致癌通路的调控；
5. 随机对照试验：纳入58例H. pylori感染伴IM患者，评估6个月益生菌治疗对IM消退的影响。

主要研究结果

H. pylori激活胃上皮细胞特异性致癌通路
在非癌性GES-1细胞中，H. pylori显著诱导IL-6/IL-11分泌和核β-catenin/COX-2表达，而在AGS等癌细胞中仅激活IL-8。Western blot显示，H. pylori通过Wnt3a/GSK3β通路增强β-catenin磷酸化，而非依赖JAK2/STAT3通路（图2）。这种细胞特异性效应提示，益生菌干预应在癌变早期实施。

益生菌阻断致癌信号的机制突破
预处理B. lactis（MOI 100）使H. pylori诱导的核COX-2降低50%以上，效果优于Lactobacillus acidophilus（图3A）。miRNA测序发现，H. pylori上调的9种miRNA中，仅miR-185被预测靶向β-catenin通路（表1）。功能实验证实，miR-185过表达（GES-1^miR-185+）可增强H. pylori对β-catenin/COX-2的激活，而B. lactis以剂量依赖方式逆转该效应（MOI 200时miR-185降低60%，图5C-E）。

临床转化价值凸显
益生菌治疗组IM消退率显著高于对照组（ITT分析：37.5% vs 11.5%，OR=4.60，p=0.025），且未消退患者胃黏膜miR-185水平持续升高（p<0.01，图6C）。这提示miR-185可作为IM预后的生物标志物。

结论与展望
该研究首次揭示B. lactis通过抑制miR-185-Wnt/β-catenin轴阻断H. pylori致癌信号的分子机制，其临床疗效为胃癌预防提供了安全、经济的微生态干预方案。未来需扩大样本验证菌株特异性，并探索益生菌代谢物与宿主miRNA的互作机制。鉴于H. pylori耐药率攀升，这种"杀菌+益生菌"的联合策略具有重要公共卫生意义。