PSMB10通过泛素化降解机制抑制衰老和细胞毒性T细胞杀伤维持化疗耐药白血病细胞的干性

为解决急性髓系白血病(AML)中耐药性和复发难题，华中科技大学团队聚焦免疫蛋白酶体亚基PSMB10在白血病干细胞(LSCs)中的关键作用。研究发现PSMB10通过泛素化降解RPL6/RPS6-MDM2-P21通路抑制衰老，并通过降解MHC-I逃避免疫清除，双重机制维持LSCs干性。该研究为靶向清除耐药LSCs提供了新策略，发表于《Journal of Experimental》。

　　

急性髓系白血病(AML)的治疗始终面临耐药和复发的严峻挑战，其根源在于难以彻底清除白血病干细胞(LSCs)。尽管诱导衰老联合免疫清除被认为是潜在解决方案，但耐药LSCs如何通过调控衰老和免疫逃逸维持干性仍不清楚。这一科学难题的破解，对实现AML根治具有重要意义。

华中科技大学同济医学院附属协和医院血液病研究所的Xiao Ma、Yingnan Li等研究人员通过多组学分析和功能实验，发现免疫蛋白酶体亚基PSMB10在化疗后存活的非衰老LSCs中特异性高表达。该研究创新性揭示了PSMB10通过双重分子机制维持LSCs干性：一方面通过泛素化降解核糖体蛋白RPL6/RPS6，激活MDM2介导的P21蛋白降解从而抑制衰老；另一方面通过降解MHC-I分子逃避免疫监视。相关成果发表在《Journal of Experimental》杂志。

研究采用单细胞RNA测序分析临床样本、建立人源化小鼠移植模型和同种异体骨髓移植模型，结合定量蛋白质组学、免疫共沉淀、多核糖体图谱分析等关键技术。临床样本来自武汉协和医院AML患者骨髓CD34⁺细胞，通过流式细胞术(FCM)和RT-qPCR验证PSMB10表达特征。

PSMB10在耐药LSCs中特异性高表达预示不良预后
单细胞RNA测序显示化疗后存活LSCs可分为衰老和非衰老亚群，PSMB10在后者表达量显著升高13倍。TCGA数据分析证实高表达PSMB10患者总生存期更短，且在不同FAB分型中表达差异显著，尤其在M5亚型最高。

下调PSMB10重启衰老并增强CTL杀伤
敲低PSMB10可增加β-半乳糖苷酶(SA-β-Gal)活性、诱导G₀/G₁期阻滞，同时提升衰老相关分泌表型(SASP)因子。体外共培养实验显示PSMB10敲低使AML细胞对细胞毒性T淋巴细胞(CTL)杀伤更敏感。

PSMB10缺失协同T细胞促进LSCs清除
人源化小鼠模型中，PSMB10敲低THP-1细胞联合T细胞移植组小鼠生存期显著延长，二次移植实验显示LSCs频率降低19倍。同源移植模型证实Psmb10^-/-白血病细胞对阿糖胞苷/阿霉素治疗更敏感。

分子机制解析
蛋白质组学发现PSMB10通过泛素化降解RPL6/RPS6，解除其对MDM2翻译的抑制，促进P21降解。同时PSMB10直接结合并降解SLC22A16和MHC-I，分别抑制药物内吞和抗原呈递。结构生物学证实RPL6/RPS6需形成复合体才能结合MDM2并抑制其活性。

该研究首次阐明PSMB10通过"抑制衰老+免疫逃逸"双重机制维持LSCs干性，为靶向清除耐药LSCs提供了新靶点。值得注意的是，Psmb10敲除小鼠造血功能正常，提示其作为治疗靶点的安全性。研究提出的PSMB10选择性抑制剂联合化疗/免疫治疗策略，有望突破AML治疗瓶颈，具有重要临床转化价值。