综述：脓毒症相关脑病发病机制中微胶质细胞的趋同作用

这篇综述系统阐述了脓毒症相关脑病（SAE）的发病机制，聚焦于微胶质细胞（microglia）在神经炎症、血脑屏障（BBB）破坏、代谢重编程等关键环节的核心作用。文章详细解析了微胶质细胞通过NF-κB、JAK-STAT、NLRP3炎症小体等信号通路介导SAE的分子机制，并探讨了靶向微胶质细胞的治疗策略，为开发SAE新型疗法提供了理论依据。

　　

脓毒症相关脑病发病机制中微胶质细胞的趋同作用

引言

脓毒症相关脑病（SAE）是由全身性感染引发的神经功能障碍，临床表现为从轻度谵妄到深度昏迷的系列症状。约70%的重症脓毒症患者会出现SAE，超过半数幸存者存在长期认知缺陷。作为ICU非心脏性死亡的主因，脓毒症每年影响全球近5000万人。尽管对肝、肺、肾等器官损伤机制已有深入研究，中枢神经系统（CNS）在脓毒症中的病理变化仍待阐明。

SAE的发病机制

SAE的病理生理过程具有多因素特征，主要包括：

血脑屏障破坏
脓毒症可导致紧密连接蛋白（occludin、claudin-5、ZO-1）表达下调，通过TLR4/MyD88通路激活内皮细胞，促进炎症介质释放。动物模型显示BBB通透性在感染后4小时即可增加，尸检研究也证实脓毒症休克患者存在BBB结构损伤。

神经炎症
微胶质细胞作为CNS主要免疫细胞，在LPS刺激后4小时即可向脑血管迁移。激活的M1型微胶质细胞分泌IL-6、TNF-α等促炎因子，同时星形胶质细胞通过CCL11等趋化因子加剧炎症级联反应。慢性期则可见Treg和Th2细胞参与的炎症消退过程。

神经递质紊乱
SAE中多巴胺能、GABA能、胆碱能系统均受影响。微胶质细胞通过释放过量谷氨酸、调控突触修剪等方式导致神经元兴奋毒性。CLP模型小鼠显示β-肾上腺素能和GABA受体密度降低，可能与认知障碍相关。

代谢重编程
缺氧环境下，微胶质细胞从氧化磷酸化（OXPHOS）向糖酵解转变。Glut-1表达上调促进葡萄糖摄取，而CD36介导的脂质代谢在后期发挥抗炎作用。ApoE通过TREM2/LRP1通路调控微胶质细胞表型转换。

微胶质细胞激活机制

单细胞测序技术揭示了超越传统M1/M2分类的微胶质细胞异质性，包括DAM、PAM等特殊亚群。激活信号来自：

• 外周途径：LPS通过TLR4触发NF-κB通路，腺苷通过A_2AR促进早期激活
• 中枢途径：神经元释放的谷氨酸通过NMDA受体诱导Ca²⁺内流
  关键通路包括：
• NF-κB：SIRT1/Foxc1负调控该通路减轻炎症
• NLRP3炎症小体：促进caspase-1切割GSDMD引发细胞焦亡
• JAK-STAT：IL-10通过该通路诱导抗炎表型

治疗策略

靶向干预研究显示：

• TLR4抑制剂：如PICK1/TLR4复合物调控剂
• NLRP3抑制剂：MCC950可改善小鼠认知功能
• 代谢干预：2-DG抑制糖酵解减轻神经炎症
• 细胞互作阻断：CXCL2/CXCR2抑制剂槲皮素具有神经保护作用

结论

微胶质细胞在SAE中扮演"双刃剑"角色，其精确调控仍需深入探索。未来研究应结合组学技术解析微胶质细胞动态变化，推动转化医学应用。维持促炎/抗炎微胶质细胞的平衡，将是治疗SAE的关键突破口。