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血吸虫病肝纤维化机制尚未明确，研究人员开展 miR-383-5p 及其靶基因 PRDX3 在其中作用的研究。发现 miR-383-5p 靶向 PRDX3 致 ROS 升高、促进纤维化，揭示了 miR-383-5p/PRDX3 轴的作用，为该病治疗提供新靶点。
在热带和亚热带地区，血吸虫病如同潜伏的健康杀手，每年使约 2300 万人感染，超 20 万人失去生命。其引发的肝纤维化是感染后的主要并发症之一，虫卵沉积触发宿主免疫反应，形成肝虫卵肉芽肿并引发纤维化，即便用吡喹酮（PZQ）清除成虫，残留虫卵仍会导致病情进展。然而，肝纤维化的发生机制一直模糊不清，微小 RNA（miRNA）作为基因表达的重要调控者，被认为在这一过程中扮演关键角色。此前研究发现，miR-383-5p 在晚期血吸虫病患者，尤其是新发病例中表达显著降低，这暗示其与纤维化进展可能存在关联。为揭开 miR-383-5p 在血吸虫病肝纤维化中的作用奥秘，江苏省寄生虫病防治研究所的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Parasites & Vectors》上，为血吸虫病肝纤维化的防治带来了新的希望。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：通过生物信息学分析预测 miR-383-5p 的靶基因；利用双荧光素酶报告基因实验验证 miR-383-5p 与靶基因的靶向结合关系；将 miR-383-5p 模拟物和抑制剂转染至 LX-2 细胞（人肝星状细胞株）进行体外功能研究；构建腺相关病毒 8 型（AAV-8）过表达 miR-383-5p 载体，注射到感染日本血吸虫的小鼠体内进行体内功能研究；使用 PRDX3 基因敲除小鼠，观察其感染血吸虫后肝纤维化程度的变化；通过定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）检测基因表达水平，Western blot 分析蛋白表达，HE 和 Masson 染色观察肝组织病理变化，流式细胞术检测活性氧（ROS）水平等。此外，研究中使用的小鼠模型包括 C57BL/6 小鼠和 PRDX3 杂合小鼠，部分感染小鼠还进行了吡喹酮治疗作为对照。
研究结果
miR-383-5p 与 PRDX3 的表达呈负相关且靶向结合
在日本血吸虫感染小鼠的肝组织中，随着感染时间推移，miR-383-5p 表达先逐渐降低，在感染后 6 周（虫卵肉芽肿炎症高峰）降至最低，随后略有升高但仍低于对照组；而过氧化物还原酶 3（PRDX3）的表达动态与 miR-383-5p 相反，感染后逐渐升高，6 周时达峰值。生物信息学预测显示 PRDX3 是 miR-383-5p 的靶基因，双荧光素酶报告基因实验证实，miR-383-5p 可直接结合 PRDX3 的 3' 非翻译区（3'UTR），转染 miR-383-5p 模拟物可使 LX-2 细胞中 PRDX3 mRNA 水平降低，抑制剂则使其升高，表明 miR-383-5p 负向调控 PRDX3 表达。
miR-383-5p 过表达促进肝纤维化
向感染血吸虫的小鼠尾静脉注射 AAV8-miR-383-5p 载体，与对照组相比，小鼠肝组织中 miR-383-5p 表达显著升高，PRDX3 mRNA 水平降低。HE 染色显示肝内单个虫卵肉芽肿面积增大，Masson 染色显示纤维化面积比例增加；qRT-PCR 检测显示纤维化相关因子 α- 平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、Ⅰ 型胶原、转化生长因子 β（TGF-β）等 mRNA 表达显著上调，ROS 水平也明显升高。这表明 miR-383-5p 过表达通过抑制 PRDX3，增加肝内 ROS，进而促进血吸虫病肝纤维化。
PRDX3 敲除加剧肝纤维化
PRDX3 基因敲除小鼠感染血吸虫后，肝组织中单个虫卵肉芽肿面积和胶原纤维化面积比例较野生型小鼠显著增加，α-SMA、TGF-β、Ⅰ 型胶原和 Ⅲ 型胶原等 mRNA 表达明显升高，ROS 水平也显著升高。这说明 PRDX3 缺失会削弱其对 ROS 的清除能力，加剧氧化应激，从而加重肝纤维化。
研究结论表明，miR-383-5p 通过靶向 PRDX3，抑制其表达，减少 ROS 清除，增加氧化应激，进而促进血吸虫病肝纤维化的发生发展。在感染早期，宿主可能通过下调 miR-383-5p 来解除对 PRDX3 的抑制，增强 ROS 清除以减轻炎症；而在慢性期，miR-383-5p 表达升高，抑制 PRDX3，导致 ROS 积累，促进纤维化。该研究首次阐明了 miR-383-5p/PRDX3 轴在血吸虫病肝纤维化中的关键作用，为深入理解该病的发病机制提供了新视角。同时，研究发现 PRDX3 可作为潜在治疗靶点，通过上调其表达或活性来增强 ROS 清除，减轻肝纤维化，为血吸虫病肝纤维化的治疗开辟了新方向，具有重要的临床转化意义。
