睡眠-活动周期与时钟基因表达在突触核蛋白病谱系中的梯度变化及其临床意义

本研究针对突触核蛋白病（如帕金森病PD、路易体痴呆DLB）中普遍存在的昼夜节律紊乱现象，通过多组学方法分析iRBD（孤立性REM睡眠行为障碍）、PD、DLB患者及健康对照的睡眠-活动周期、褪黑素分泌及Bmal1基因表达。首次揭示DLB患者褪黑素节律完全消失，并证实活动节律参数与运动症状严重程度呈负相关（UPDRS-III评分与活动中值r=-0.38），为疾病进展预测提供了新型生物标志物。

　　

研究背景
当夜幕降临，大多数人沉浸在规律睡眠中时，突触核蛋白病患者却面临昼夜节律的严重瓦解。这类神经退行性疾病包括帕金森病（PD）和路易体痴呆（DLB），其共同病理特征是α-突触核蛋白异常沉积。更引人注目的是，孤立性REM睡眠行为障碍（iRBD）患者中80%会最终发展为上述疾病，使其成为研究疾病前驱期的黄金窗口。然而，生物钟系统（由时钟基因如Bmal1和激素褪黑素调控）如何在这类疾病中逐步崩溃，以及这种崩溃是否与疾病严重程度相关，仍是未解之谜。

悉尼大学Woolcock医学研究所等机构的研究团队在《Translational Neurodegeneration》发表重要成果，首次绘制出突触核蛋白病谱系中睡眠-活动周期与分子钟的梯度变化图谱。研究通过7天活动记录仪监测、24小时唾液褪黑素检测（每3小时采样）及口腔黏膜Bmal1基因qPCR定量，发现DLB患者褪黑素节律完全丧失，而活动节律参数（中值和振幅）从健康对照→iRBD→PD→DLB呈现阶梯式下降，与UPDRS-III运动评分呈显著负相关（振幅r=-0.46）。这些发现为预测iRBD患者向PD或DLB转化提供了客观指标。

关键技术方法
研究纳入四组受试者（健康对照、iRBD、PD、DLB），采用：1）7日连续活动记录仪（Activatch 2）分析休息-活动节律参数；2）24小时唾液褪黑素放射免疫测定（每3小时采样）；3）口腔黏膜Bmal1基因表达的qPCR昼夜监测；4）Jonckheere-Terpstra检验分析跨组有序趋势。

研究结果

1. 主观睡眠评估
   DLB组Epworth嗜睡量表（ESS）评分达11.8±5.2，显著高于其他组（PD组7.25±3.7），且SCOPA-S量表显示其日间嗜睡（8.9±4.9）突破临界值，印证DLB特有的胆碱能神经元损伤特征。

2. 活动节律分析
   活动记录仪显示休息-活动节律中值（mesor）从健康对照（87.4±13）到DLB（47.2±27.3）呈单调递减（T_JT=225.00, P<0.001），振幅变化趋势相同（T_JT=205.00）。值得注意的是，活动参数与UPDRS-III评分显著负相关（中值r=-0.38，振幅r=-0.46），提示活动监测可预测运动症状进展。

3. 褪黑素节律
   健康对照、iRBD和PD组均保留褪黑素昼夜波动，但DLB组完全丧失节律性（无法拟合正弦曲线），首次证实DLB存在生物钟输出端严重缺陷。

4. Bmal1表达
   Bmal1振幅沿疾病谱系递减（T_JT=393.00, P=0.037），但各组均保留基础节律，提示分子钟核心振荡器虽受损但仍运行。

结论与意义
该研究揭示突触核蛋白病的昼夜紊乱呈现病理严重程度依赖的梯度模式：iRBD阶段已出现Bmal1表达减弱，PD期活动节律明显衰减，至DLB阶段则出现褪黑素节律彻底崩溃。这种阶梯式恶化特征使活动记录仪参数（特别是中值和振幅）成为预测iRBD转化轨迹的潜在生物标志物，而DLB特有的褪黑素节律消失可能与其更广泛的神经退行相关。研究创新性地采用口腔黏膜采样这种无创方法监测外周时钟基因，为临床监测提供了实用方案。未来研究需纵向追踪iRBD患者，明确这些指标对个体化预后预测的价值。