在神经退行性疾病研究领域，帕金森病（PD）等突触核蛋白病的治疗始终面临重大挑战。这些疾病的共同特征是α-突触核蛋白（aSyn）异常聚集形成路易小体，导致多巴胺能神经元死亡。尽管已知aSyn寡聚体具有神经毒性，但其具体作用机制仍不明确，且目前缺乏能延缓疾病进展的修饰疗法。更棘手的是，aSyn可通过细胞间传播扩散病理特征，这使得阻断其毒性通路成为治疗关键。

德国汉诺威医学院等机构的研究团队创新性地采用人类多巴胺能LUHMES神经元模型，开展了首个全基因组规模的RNA干扰筛选。他们发现分选连接蛋白5（SNX5）敲低能显著保护神经元免受aSyn毒性，相关成果发表于《Translational Neurodegeneration》。这项研究不仅揭示了SNX5调控aSyn转运的新机制，更为开发靶向治疗策略提供了重要依据。

研究团队运用了三大关键技术：1）建立aSyn过表达的人类神经元毒性模型；2）全基因组siRNA筛选结合多级验证体系；3）转基因小鼠原代神经元功能验证。通过免疫荧光、qPCR和Western blot等技术，系统分析了SNX5敲低对细胞器形态和aSyn分布的影响。

【基因组-wide esiRNA筛选鉴定SNX5敲低对aSyn诱导毒性的保护作用】
研究团队通过三步筛选法从16,744个基因中锁定SNX5。在初级筛选中，SNX5 esiRNA处理组的细胞存活Z值达3.3±1.8，显著高于对照组。使用siPOOL siRNA进一步验证显示，SNX5 mRNA水平降低93.1%，蛋白表达减少至80%，同时显著改善神经元网络复杂度（分支长度增加34%）。

【SNX5敲低恢复转基因小鼠原代神经元同步性】
在Thy1-αSyn转基因小鼠模型中，SNX5敲低使神经元同步性指数维持在0.86±0.03，显著优于对照组的0.76±0.05。这种保护作用在自噬抑制剂巴弗洛霉素A1处理条件下尤为突出，证实SNX5调控具有病理相关性。

【SNX5敲低不影响其他逆向转运体组分表达】
Western blot分析显示，VPS35、SNX1、SNX2和SNX6蛋白水平在SNX5敲低后保持稳定。值得注意的是，SNX6敲低反而加剧毒性，表明SNX5的保护作用具有特异性。

【SNX5敲低阻止aSyn向高尔基体运输】
ATT-565标记实验揭示，SNX5敲低使aSyn在高尔基体区域的分布比例从62%降至38%。共定位分析显示aSyn与早期内体标记物Rab5a的共定位系数从0.4升至0.77，证实SNX5调控aSyn从内体向高尔基体的转运。

【aSyn导致高尔基体碎片化被SNX5敲低缓解】
aSyn过表达使高尔基体直径从3.4μm增至6.8μm，碎片化比例达45%。SNX5敲低使这些参数恢复正常水平，且使用高尔基体破坏剂布雷菲德菌素A的实验证实，高尔基体完整性对神经元存活至关重要。

这项研究首次阐明SNX5通过调控aSyn的亚细胞分布影响神经毒性。其保护机制可能涉及：1）阻止aSyn在高尔基体积累引发的碎片化；2）将aSyn限制在内体系统内降解。这些发现为理解突触核蛋白病的发病机制提供了新视角，提示靶向SNX5或相关运输通路可能成为治疗新策略。特别是SNX5在维持神经元功能中的独特作用（与SNX6功能相反），使其成为极具潜力的特异性治疗靶点。未来研究可进一步探索SNX5调控剂在动物模型中的治疗效果，以及其与其他逆向转运体组分的协同作用。