5-硝基间苯二甲酸在甜菜碱基低共熔溶剂-水体系中的溶解行为及热力学机制研究

本研究针对5-硝基间苯二甲酸(5-NIPA)纯化工艺中溶剂筛选难题，系统测定了其在甜菜碱基低共熔溶剂(DESs)与水混合体系中的溶解度，揭示了苯环取代基对溶解性能的影响规律，并通过Hansen溶解度参数(HSPs)和热力学分析阐明了溶解机制，为药物中间体的绿色结晶工艺开发提供了重要理论依据。

　　

在医药和化工领域，5-硝基间苯二甲酸(5-NIPA)作为非离子造影剂、聚合物表面涂层剂和磷酸二酯酶4抑制剂的关键中间体，其高纯度产品的制备至关重要。然而，传统结晶工艺面临溶剂选择缺乏理论指导的困境，且关于5-NIPA溶解度的基础数据严重缺失。与此同时，绿色化学的发展推动低共熔溶剂(DESs)成为替代传统有机溶剂的新选择，这类由氢键供体(HBD)和受体(HBA)组成的溶剂具有低毒性、可生物降解等优势，但其对芳香羧酸类化合物的溶解机制尚不明确。

为破解这些难题，来自大不里士医科大学药物分析研究中心的研究团队在《BMC Chemistry》发表了创新性研究。该工作首次系统考察了5-NIPA在三种甜菜碱基DESs（Bet/PG、Bet/EG、Bet/Gly）与水组成的伪二元混合体系中的溶解度行为，结合分子相互作用分析和热力学建模，揭示了溶剂结构与溶质溶解性能的构效关系。

研究采用摇瓶法结合紫外分光光度技术测定溶解度，运用Hansen溶解度参数理论分析溶剂-溶质亲和性，并通过van't Hoff方程和吉布斯自由能计算解析溶解过程的热力学驱动力。关键发现包括：1）在相同DESs质量分数下，Bet/PG体系展现最优溶解性能（313.15K时x_1,T=7.37×10^-3），归因于丙二醇与5-NIPA的δ_d参数更匹配（△δ_i,j=16.8 MPa^1/2）；2）苯环取代基效应分析表明，间位羟基取代的水杨酸(SA)因形成分子间氢键能力最强而溶解度最高；3）Jouyban-Acree模型以最低平均相对偏差（16.8%）实现溶解度精准预测；4）热力学参数证实溶解为吸热过程（△_solH°达63.97 kJ mol^-1），且焓驱动为主导机制（ζ_H^sol>0.7）。

在结果部分，研究者首先通过溶解度剖面图揭示温度与溶剂组成的协同效应：所有体系中5-NIPA溶解度均随温度升高而增加，且在特定DESs比例出现极值（Bet/PG体系w₂=0.6时达峰值）。通过对比四种苯羧酸衍生物的溶解度数据，发现分子内氢键的形成能力是决定溶解性能的关键——水杨酸因羟基与羧基形成分子间氢键而溶解度最高，而5-氨基水杨酸则因分子内氢键抑制溶剂化作用导致溶解性降低。

热力学分析部分显示，溶解过程的吉布斯自由能变化（△_solG°）与溶解度呈负相关，在最优溶剂组成时达到最小值。焓熵补偿分析进一步揭示：在低DESs比例区域（w₂<0.5），溶解过程由熵驱动主导，反映溶剂结构破坏效应；而在高DESs比例区域则转变为焓驱动，表明特异性溶剂化作用增强。

这项研究的意义在于：1）建立了DESs-水体系溶解5-NIPA的定量构效关系，为结晶工艺优化提供理论指导；2）开发的数学模型可减少实验筛选工作量；3）揭示的苯环取代基效应规律对类似结构药物分子的制剂设计具有普适性参考价值。该成果不仅解决了5-NIPA纯化的实际问题，也为绿色溶剂在制药工程中的应用提供了范式。