基于低分子量配体的前列腺癌靶向协同治疗新策略：化学动力学/饥饿疗法与化疗的整合研究

前列腺癌治疗面临靶向性不足和副作用大的挑战。贵州医科大学等机构研究人员开发了新型纳米药物SMPG/DOX NPs，通过低分子量配体(DCL/VHH)靶向PSMA，整合MnO2介导的化学动力学疗法(CDT)、葡萄糖氧化酶(GOx)驱动的饥饿疗法(ST)与化疗，显著增强肿瘤特异性杀伤并降低毒性。体外实验显示DCL修饰的纳米颗粒内化效率达44.5%，体内实验证实其强效抑瘤作用，为前列腺癌精准治疗提供新思路。

　　

前列腺癌作为男性第二大高发恶性肿瘤，传统化疗存在靶向性差、全身毒性大等瓶颈。纳米药物虽能改善药物递送，但单一疗法效果有限，且靶向效率普遍低于1%。如何通过多机制协同和精准靶向提升疗效，成为研究焦点。贵州医科大学、贵州省人民医院等团队在《Cancer Nanotechnology》发表研究，设计了一种整合化学动力学疗法(CDT)、饥饿疗法(ST)和化疗的纳米平台，通过低分子量配体靶向前列腺特异性膜抗原(PSMA)，实现了"ROS风暴"级联放大与精准杀伤。

研究采用介孔二氧化硅(MSN)负载MnO₂和化疗药多柔比星(DOX)，外包覆聚多巴胺(PDA)并偶联GOx，构建SMPG/DOX纳米颗粒，再分别连接小分子抑制剂DCL和纳米抗体VHH。关键技术包括：1) 氧化还原法合成MnO_{2@MSN核壳结构；2) pH/GSH双重响应药物释放实验；3) TMB/MB探针检测羟基自由基(·OH)生成；4) 流式细胞术分析22RV1细胞(PSMA阳性)和PC3细胞(PSMA阴性)的内化差异；5) 裸鼠移植瘤模型评估靶向性和疗效。}

研究结果
纳米颗粒表征
透射电镜显示MSN@Mn粒径122 nm，XPS证实MnO₂成功负载。DOX载药量达42.9%，酸性(pH 5.2)和10 mM GSH条件下释放率提升至33%。FTIR和荧光标记验证了VHH/DCL的成功偶联，DCL-SMPG的zeta电位升至-8 mV。

微环境响应与酶活性
MnO₂消耗GSH后释放Mn²⁺，催化H₂O₂生成·OH。GOx使葡萄糖溶液pH从6.8降至3.5，H₂O₂浓度随纳米颗粒剂量增加而升高，形成自增强的"酸度-H₂O₂-·OH"级联反应。

靶向内化与机制
DCL-SMPG/DOX在22RV1细胞的内化率(44.5%)显著高于VHH-SMPG/DOX(34.1%)和游离DOX(10.3%)。内吞抑制实验表明其通过网格蛋白和小窝蛋白依赖途径进入细胞。

协同抗肿瘤效应
DCL-SMPG/DOX使细胞存活率降至8.4%，凋亡率达85.57%。JC-1探针显示线粒体膜电位崩溃，ATP和GSH/GSSG比值下降，证实氧化应激和能量剥夺的协同作用。体内实验显示DCL-SMPG/DOX组肿瘤体积最小，Ki-67表达最低而caspase-3最高。

结论与意义
该研究创新性地将LMW配体的靶向优势与CDT/ST/化疗的协同机制结合，DCL因多价效应展现出优于VHH的靶向性能。Mn²⁺-GOx级联反应放大了肿瘤特异性ROS生成，而pH/GSH响应释放保障了安全性。研究为前列腺癌的精准治疗提供了新范式，但纳米颗粒的长期毒性和免疫原性仍需进一步探索。