SREBP1缺失通过iASPP触发血管平滑肌细胞铁死亡加剧血管钙化：慢性肾脏病治疗新靶点

慢性肾脏病(CKD)患者常伴发血管钙化(VC)，但其分子机制尚未阐明。本研究首次揭示转录因子SREBP1通过直接调控iASPP表达抑制血管平滑肌细胞(VSMCs)铁死亡，从而缓解钙化进程。团队综合运用生物信息学分析、临床样本检测和动物模型验证，发现SREBP1/iASPP轴可成为干预VC的新靶点，为CKD心血管并发症治疗提供理论依据。

　　

血管钙化(VC)是慢性肾脏病(CKD)患者常见的病理改变，会导致血管弹性丧失和管腔狭窄，显著增加心血管事件风险。尽管已知血管平滑肌细胞(VSMCs)向成骨样细胞转化是VC的核心环节，但驱动这一过程的分子机制仍不明确。近年来，铁死亡——一种由铁依赖性脂质过氧化引发的程序性细胞死亡方式，被发现在心血管疾病中起重要作用。然而，铁死亡如何参与VSMCs钙化，特别是其中脂质代谢调控的具体机制，仍是未解之谜。

河北医科大学第四医院的研究团队在《Cardiovascular Diabetology》发表的研究，首次揭示了固醇调节元件结合蛋白1(SREBP1)通过调控iASPP表达抑制VSMCs铁死亡，从而缓解VC的新机制。研究人员通过生物信息学分析筛选出SREBP1与铁死亡和VC的关联，随后在CKD患者血清和桡动脉样本、小鼠模型及细胞实验中验证了SREBP1的表达变化。通过染色质免疫沉淀(ChIP)和双荧光素酶报告实验，证实SREBP1直接结合iASPP启动子区域促进其转录。最终通过体内外功能实验证明SREBP1/iASPP轴通过抑制铁死亡减轻VC。

关键技术方法包括：1) 从GEO数据库获取GSE74755数据集进行生物信息学分析；2) 收集38例CKD患者血清和桡动脉样本进行临床关联分析；3) 建立腺嘌呤联合高磷饮食诱导的CKD小鼠模型；4) 采用β-甘油磷酸盐和氯化钙诱导VSMCs钙化模型；5) 通过AAV9载体实现血管特异性SREBP1过表达；6) 结合脂质组学、qRT-PCR、Western blot等技术多维度验证机制。

【SREBP1表达降低与VC和铁死亡相关】
研究发现CKD患者的血清SREBP1水平与钙化评分呈负相关(r=-0.720)。在钙化的VSMCs中，SREBP1表达随时间推移显著下降，同时铁死亡标志物ACSL4和LPCAT3表达升高。脂质组学显示钙化VSMCs中多不饱和脂肪酸(PUFAs)如花生四烯酸(AA)和肾上腺酸(AdA)显著积累，而铁死亡抑制剂Lip-1可逆转这一现象。

【SREBP1过表达抑制铁死亡和钙化】
通过构建SREBP1过表达质粒，研究人员发现SREBP1能显著降低VSMCs中MDA、4-HNE等脂质过氧化物水平，抑制ACSL4/LPCAT3表达。更重要的是，SREBP1过表达减少了钙结节形成和成骨标志物BMP2/Runx2的表达，且铁死亡诱导剂erastin和RSL3的作用可被SREBP1逆转。

【SREBP1转录激活iASPP】
机制研究表明，SREBP1通过结合iASPP启动子区(-565/-556bp和-1555/-1546bp)直接促进其转录。双荧光素酶报告实验证实，突变这些结合位点会部分消除SREBP1对iASPP的激活作用。

【iASPP介导SREBP1的抗钙化作用】
当用shRNA敲低iASPP后，SREBP1过表达对铁死亡和钙化的保护作用被显著削弱。动物实验进一步显示，AAV9介导的SREBP1过表达能降低CKD小鼠主动脉钙化程度，同时上调iASPP表达并抑制ACSL4/LPCAT3。

这项研究不仅首次阐明SREBP1/iASPP轴通过调控铁死亡影响VC的分子机制，还为CKD相关心血管并发症提供了潜在治疗靶点。研究者提出，针对该通路的干预策略可能成为缓解VC的新方法，例如开发SREBP1激活剂或iASPP增强剂。值得注意的是，虽然目前尚无靶向SREBP1的临床药物，但研究揭示了其抑制剂(如oltipraz)在临床应用时可能存在的血管钙化风险，为未来药物研发提供了重要参考。

该研究的创新性在于：1) 将脂质代谢调控与铁死亡联系起来，拓展了对VC机制的认识；2) 首次发现SREBP1对iASPP的转录调控作用；3) 通过临床-基础转化研究模式验证了靶点的临床相关性。未来研究可进一步探索SREBP1/iASPP与其他细胞死亡方式(如凋亡、自噬)的交互作用，以及在不同阶段CKD患者中的动态变化规律。