Abstract
多发性骨髓瘤（MM）作为浆细胞恶性克隆增殖性疾病，其发生发展遵循从意义未明的单克隆丙种球蛋白血症（MGUS）到冒烟型骨髓瘤（SMM）的渐进式演变模式。分子层面研究揭示，早期染色体易位（如t(4;14)）、拷贝数变异（如17p缺失、1q扩增）及驱动基因（KRAS、NRAS、TP53、DIS3）突变共同推动克隆进化。值得注意的是，非编码区调控突变、异常剪接事件和非编码RNA失调通过转录重编程进一步加速恶性转化。

遗传学异常与克隆选择
MM的特征性遗传事件包括超二倍体（约占55%病例）和IgH易位（如t(11;14)、t(14;16））。del(17p)导致的TP53失活与耐药性显著相关，而gain(1q)通过上调致癌基因CKS1B促进增殖。二代测序证实，RAS通路突变（KRAS^G12V/NRAS^Q61K）在疾病进展中呈现动态演化，提示其作为治疗靶点的潜在价值。

表观遗传调控网络
DNA甲基化异常（如抑癌基因CDKN2A启动子高甲基化）与组蛋白修饰（H3K27me3去甲基化）共同构成表观遗传"记忆"。染色质重塑复合物（SWI/SNF）组分ARID1A的突变可导致全局性转录失调，而m⁶A RNA甲基化修饰的异常则影响mRNA稳定性，形成独特的表观遗传脆弱性。

微环境互作与代谢适应
骨髓基质细胞通过IL-6/JAK/STAT3通路维持MM细胞存活，而CD38/CD47介导的免疫检查点激活促进免疫逃逸。代谢方面，MM细胞表现出"瓦氏效应"增强（乳酸脱氢酶A过表达）和谷氨酰胺代谢依赖，这种代谢可塑性为开发FDAC（脂肪酸合成酶）抑制剂等代谢干预策略提供依据。

治疗启示与挑战
针对上述机制，表观遗传药物（HDAC抑制剂）、微环境调节剂（CXCR4拮抗剂）和双特异性抗体（BCMA/CD3）已进入临床验证阶段。然而，克隆异质性和表观遗传可塑性仍是实现持久缓解的主要障碍，未来需整合单细胞多组学技术解析耐药机制。