CRB2基因突变相关疾病表型扩展：单卵双胞胎多系统受累及移植后并发症研究

本研究报道了一对携带新型CRB2基因纯合突变的单卵双胞胎病例，揭示了该基因突变导致的先天性肾病综合征(CNS)多系统受累特征及移植后罕见并发症。研究人员通过全外显子测序(WES)鉴定出位于CRB2基因EGF样结构域的p.Arg605Cys突变，首次系统描述了患者从婴儿期存活至儿童期、进展至肾衰竭并接受移植的长期临床轨迹。研究发现该突变不仅导致肾脏病变，还伴随脑室扩大、灰质异位和心肌病等表现，且移植后出现真菌感染、移植后淋巴增殖性疾病(PTLD)等免疫失调并发症，为CRB2相关疾病的临床管理提供了重要警示。

　　

在先天性肾病综合征(CNS)的研究领域，CRB2基因突变一直笼罩着神秘面纱。这个编码细胞极性复合体关键成分的基因，自2015年首次被发现与肾病相关以来，其临床谱系始终存在诸多未解之谜。以往报道的病例大多以严重脑积水和胎儿死亡为结局，幸存者寥寥无几，使得医学界对这种罕见疾病的自然病程和长期预后几乎一无所知。更令人困惑的是，尽管CRB2突变已被证实会导致局灶节段性肾小球硬化(FSGS)和脑室扩大伴囊性肾病，但关于其多系统影响机制、肾衰竭进展规律以及移植后转归等关键问题，现有文献几乎是一片空白。

正是在这样的背景下，来自以色列Rambam医疗中心的研究团队在《Pediatric Nephrology》发表了一项突破性研究。他们追踪了一对携带新型CRB2纯合突变的单卵双胞胎姐妹从出生到移植后的完整临床历程，首次系统描绘了CRB2相关疾病超越婴儿期的全貌。这对双胞胎不仅打破了"CRB2突变必然导致早期死亡"的魔咒，更在移植后展现出一系列前所未见的并发症模式，为理解这种罕见疾病的发病机制打开了新视角。

研究人员采用全外显子测序技术对患者进行基因检测，结合详细的临床随访和影像学评估。通过家系分离分析确认了CRB2 p.Arg605Cys突变的致病性，并对移植前后的免疫学参数、感染指标和组织病理进行了全面监测。

初始临床病程部分揭示了两例患者相似的起病特征：产前甲胎蛋白升高、肾脏超声异常，出生后均发展为需要白蛋白输注的难治性肾病综合征。值得注意的是，双胞胎表现出典型的CRB2相关多系统受累，包括脑灰质异位、轻度脑室扩大和扩张型心肌病，但未出现文献记载的视网膜色素变性。

遗传分析章节详细描述了诊断历程的曲折性。初期采用TruSight One临床外显子组检测未能发现病因，直到两年后通过全外显子测序才在CRB2基因第7外显子锁定一个位于EGF样结构域的纯合错义突变c.1813C>T(p.Arg605Cys)。该突变在gnomAD数据库中仅以杂合状态存在，经ACMG指南判定为"可能致病"。家系分析显示符合常染色体隐性遗传模式，父母和部分健康兄弟姐妹为无症状携带者。

后续医疗过程记录了令人震惊的移植后差异结局。先接受移植的双胞胎A在术后出现无法解释的神经系统损伤和弥漫性脑水肿，尽管停用他克莫司并改用mTOR抑制剂(依维莫司)，仍因侵袭性真菌感染死亡。双胞胎B的移植历程同样波折重重：先后出现供体特异性抗体(DSA)、难治性巨细胞病毒(CMV)感染、EB病毒相关PTLD、乳糜泻和免疫性血小板减少性紫癜(ITP)等多种免疫相关并发症，最终通过利妥昔单抗等治疗获得稳定。

讨论部分深入剖析了这些发现的科学价值。研究首次证实CRB2突变患者可存活至接受肾移植的年龄，但面临独特的移植后挑战。双胞胎间显著的临床异质性提示除遗传因素外，表观调控和环境因素的重要作用。特别值得注意的是，两例患者先后出现的严重感染和PTLD，结合文献中另一例CRB2突变伴B细胞淋巴瘤的报道，强烈暗示CRB2可能在免疫调控中扮演未知角色。作者提出假说认为，CRB2缺陷可能通过影响YAP信号通路和鞘氨醇1-磷酸受体(S1PR1)表达，导致免疫稳态失衡。

这项研究从根本上拓展了CRB2相关疾病的表型谱系，为临床医生提供了管理这类患者的重要参考。其警示意义尤为突出：对CRB2突变患者进行移植前，需充分评估潜在的免疫缺陷风险；移植后监测应特别关注机会性感染和淋巴增殖性疾病。同时，研究也凸显了在罕见病诊断中重复进行遗传分析的必要性——当临床高度怀疑而初筛阴性时，采用更全面的检测手段可能改变诊疗路径。这些发现不仅为CRB2相关疾病建立了新的临床范式，也为深入研究细胞极性基因与免疫系统的交互作用开辟了新方向。