靶向α-突触核蛋白（α-Synuklein）的疾病修饰疗法：帕金森病治疗新突破与早期生物标志物研究进展

【编辑推荐】帕金森病治疗迎来革命性进展！德国研究团队聚焦α-突触核蛋白（α-Synuklein）聚集和GLP-1受体激动剂，证实单抗Prasinezumab可延缓运动症状进展（Pagano等，Nat Med 2024），糖尿病药物Lixisenatid展现神经保护潜力（Meissner等，NEJM 2024）。更突破性的是，Mollenhauer团队开发的血液生物标志物可提前7年预测疾病（Hallqvist等，Nat Commun 2024），为早期干预开辟新路径。

　　

帕金森病作为第二大神经退行性疾病，全球患者已超1000万，其核心病理特征是α-突触核蛋白（α-Synuklein）的错误折叠和聚集。尽管现有疗法可缓解症状，但无法阻止疾病进展。更严峻的是，当患者出现典型运动症状时，中脑多巴胺能神经元已丧失60%以上。如何实现早期诊断和疾病修饰治疗，成为攻克帕金森病的两大关键瓶颈。

在2025年世界帕金森日，德国蒂宾根大学医院神经科Kathrin Brockmann教授团队与哥廷根大学医学中心Brit Mollenhauer教授团队联合公布突破性进展。他们通过靶向α-Synuklein的单抗Prasinezumab和GLP-1受体激动剂Lixisenatid，首次实现临床症状进展的延缓（Pagano等，Nat Med 2024；Meissner等，NEJM 2024）。更引人注目的是，Mollenhauer团队开发的血液生物标志物组合，通过检测8种蛋白质变化，可在运动症状出现前7年预测疾病（Hallqvist等，Nat Commun 2024）。相关成果发表于《DNP – Die Neurologie》。

研究采用三大关键技术：1）多中心随机对照试验（PASADENA研究）评估Prasinezumab对早期患者MDS-UPDRS量表的影响；2）α-突触核蛋白种子扩增实验（α-Synuclein-Seed-Amplification-Assay）检测脑脊液错误折叠蛋白；3）质谱蛋白质组学分析高危人群外周血生物标志物。

【α-Synuklein作为治疗靶点】
通过PASADENA研究及其延伸试验发现，虽然Prasinezumab未达到主要终点，但在快速进展亚组中显著延缓运动症状恶化（Pagano等，Nat Med 2024）。病理分析证实该单抗能有效清除细胞外α-Synuklein聚集体。

【GLP-1受体激动剂的神经保护作用】
糖尿病药物Lixisenatid的临床试验显示，治疗组患者运动症状年进展率降低0.26点（p=0.03），提示GLP-1通路可能通过抑制神经炎症发挥作用（Meissner等，NEJM 2024）。

【生物标志物革命】
α-突触核蛋白种子扩增实验对帕金森病的诊断灵敏度达88%（Kang等，Mov Disord 2019）。而血液生物标志物组合（含载脂蛋白A1等8种蛋白）的预测准确率超90%，且能动态反映疾病分期（Hallqvist等，Nat Commun 2024）。

这些发现标志着帕金森病诊疗进入新纪元：治疗策略从症状控制转向疾病修饰，诊断窗口从运动症状期前移至分子病理阶段。尤其值得注意的是，血液生物标志物的临床应用将极大促进高风险人群筛查和临床试验入组。正如Brockmann教授强调："阻止α-Synuklein聚集是改变疾病轨迹的关键"，而Mollenhauer教授则指出"预防性干预需在神经元不可逆损伤前启动"。该研究为实现帕金森病的二级预防（即延缓临床发病）提供了切实可行的技术路径。