Sigma-1受体激动剂Pridopidin治疗亨廷顿病：亚组分析揭示新希望

针对亨廷顿病治疗困境，研究人员通过PROOF-HD试验探索Sigma-1受体激动剂Pridopidin的长期疗效。尽管主要终点未达标，但ADM（抗多巴胺能药物）未使用亚组显示功能（TFC）、认知（SWR）和运动（FT-IOI）显著改善，提示靶向S1R或可延缓疾病进展。该研究为神经保护策略提供新方向，欧盟上市申请已启动。

　　

亨廷顿病（Huntington's disease, HD）是一种致命的神经退行性疾病，其特征是运动障碍、认知衰退和精神症状。尽管科学界对其遗传基础——HTT基因CAG重复扩增——已有深入了解，但有效治疗手段仍极度匮乏。过去二十年，多巴胺受体调节曾被寄予厚望，然而临床试验屡屡受挫。正是在这样的背景下，一种最初被误认为"多巴胺稳定剂"的药物Pridopidin，因其意外的高亲和力结合Sigma-1受体（S1R）特性，重新点燃了研究希望。

纽约大学格罗斯曼医学院的Andrew S. Feigin教授团队主导的PROOF-HD研究，突破了传统以运动症状（UHDRS-TMS）为核心的评价体系，转而采用功能能力（Total Functional Capacity, TFC）作为主要终点。这项为期65-78周的双盲对照试验，后续接续104周开放标签扩展期，首次发现未使用抗多巴胺能药物（antidopaminergic medications, ADM）的患者亚组在复合UHDRS评分（cUHDRS）、斯特鲁普单词阅读（Stroop Word Reading, SWR）和手指敲击间隔（Finger Tapping Inter-Onset Interval, FT-IOI）等指标上持续获益。更引人注目的是，通过对比Enroll-HD和TRACK-HD自然病程数据，证实这种改善可维持长达两年。

研究采用三大关键技术：1）改良版统一亨廷顿病评定量表（UHDRS）多维评估；2）基于ADM用药状态的预设分层分析；3）与大型观察性队列（Enroll-HD/TRACK-HD）的匹配对照设计。

【主要结果】

1. 总体疗效分析：
   PROOF-HD未达到主要终点（TFC变化）和关键次要终点（cUHDRS），但ADM未使用亚组在所有时间点均显示统计学显著改善。

2. ADM的调节作用：
   ADM使用者疾病进展更快，在TFC、TMS、SWR和符号数字模态测试（Symbol Digit Modalities Test, SDMT）上差异显著。Post-hoc分析提示低剂量ADM可能不影响Pridopidin疗效。

3. 长期扩展数据：
   开放标签阶段显示疗效持续，与自然病程队列相比，ADM未使用者的功能衰退速率减缓34%。

【结论与意义】
该研究首次证实S1R激动可能通过神经保护机制改变HD病程，而非单纯症状缓解。ADM的"疗效遮蔽效应"为临床用药组合提供重要警示。尽管PROOF-HD主要终点阴性，但监管机构基于"高度未满足医疗需求"可能接受亚组数据，这为神经退行性疾病的靶点选择与临床试验设计树立了新范式。论文发表于《DNP – Die Neurologie》的专题报道，标志着HD治疗可能迎来近20年首个疾病修饰疗法。