胃肠道肿瘤免疫治疗：进展、挑战与未来展望

免疫治疗为胃肠道肿瘤（包括胃癌、肝癌、胰腺癌等）提供了突破性疗法，但肿瘤异质性、耐药性及缺乏有效生物标志物仍是挑战。本文综述了PD-L1、MSI、TMB等生物标志物的应用，探讨了Checkpoint抑制剂、CAR-T细胞疗法等策略的临床进展，并展望了联合治疗与新型靶点的前景，为改善患者预后指明方向。

　　

胃肠道肿瘤（如胃癌、肝癌、胰腺癌）是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，尽管近年来早期诊断和多学科治疗取得进展，但晚期患者预后仍不乐观。传统精准医疗在转移性肿瘤中疗效有限，亟需创新治疗策略。免疫治疗通过激活机体免疫系统靶向杀伤肿瘤细胞，为这类“冷肿瘤”带来了转机。德国哥廷根大学医学中心Volker Ellenrieder教授团队联合杜塞尔多夫大学、吕贝克大学医院专家，在《Die Gastroenterologie》发表综述，系统梳理了免疫治疗在胃肠道肿瘤中的最新进展与挑战。

研究采用临床数据整合与分子机制分析相结合的方法，重点评估了PD-L1（程序性死亡配体1）、MSI（微卫星不稳定性）、TMB（肿瘤突变负荷）等生物标志物的预测价值，并基于多中心队列数据分析了Checkpoint抑制剂、CAR（嵌合抗原受体）-T细胞、肿瘤疫苗等技术的临床应用效果。

分子诊断与生物标志物
通过大规模基因组测序发现，PD-L1表达、MSI-H（高微卫星不稳定性）状态和高TMB患者对免疫治疗响应率显著提升。CK18（细胞角蛋白18）²等新型标志物可进一步优化食管癌和胃癌患者的治疗选择。

胰腺癌免疫治疗突破
尽管胰腺癌因其免疫抑制性微环境被称为“治疗黑洞”，但PD-1抑制剂联合化疗或靶向VEGF（血管内皮生长因子）药物可部分逆转免疫耐受。临床II期试验显示，肿瘤疫苗GVAX与免疫调节剂联用能使客观缓解率（ORR）提升至28%。

神经内分泌肿瘤的异质性
低分化神经内分泌癌（NEC）对CTLA-4抑制剂敏感（ORR 15-20%），而高分化神经内分泌瘤（NET）则需联合mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）抑制剂才能激活T细胞应答。

肝癌治疗范式转变
PD-L1抑制剂阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的双药方案已成为晚期肝细胞癌（HCC）一线治疗，中位生存期延长至19.2个月。研究还发现，LAG-3（淋巴细胞激活基因3）抑制剂可克服PD-1耐药。

副作用管理策略
免疫相关不良反应（irAE）如结肠炎（发生率12%）和肝炎（8%）需通过早期糖皮质激素干预控制。生物标志物IL-6（白细胞介素6）水平可预测irAE风险。

该研究证实，免疫治疗显著拓展了胃肠道肿瘤的治疗选择，但需通过分子分型实现精准化。未来方向包括开发靶向TIM-3（T细胞免疫球蛋白黏蛋白3）的新型Checkpoint抑制剂、优化CAR-T细胞靶点（如Claudin18.2），以及利用人工智能预测治疗响应。这项成果为打破胃肠道肿瘤治疗瓶颈提供了关键科学依据，凸显了跨学科合作在转化医学中的核心价值。