社会时差通过扰乱催乳素节律介导肝脏脂代谢昼夜重构诱发脂肪肝的机制研究

本研究针对社会时差（SJL）与代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）的关联机制，通过临床队列和动物模型揭示SJL通过抑制垂体RORα/Prl转录轴，导致循环催乳素（PRL）节律紊乱，进而通过MAPK/CCND1通路促进肝脏脂质合成。创新性提出PRL节律恢复疗法的时间依赖性优势，为MASLD防治提供新靶点。

　　

现代生活方式改变导致的社会时差（Social Jetlag, SJL）——即工作日与休息日睡眠时间不匹配现象，已成为全球普遍健康威胁。流行病学显示40-70%人群存在≥1小时SJL，其与肥胖、糖尿病等代谢疾病密切相关，但对代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）的影响机制尚未阐明。南京大学医学院附属鼓楼医院的研究团队通过多维度研究，首次揭示SJL通过抑制垂体RORα介导的催乳素（PRL）节律性分泌，导致肝脏脂代谢昼夜节律紊乱，进而诱发脂肪肝的分子机制。该成果发表于《Military Medical Research》，为MASLD的时序治疗提供理论依据。

研究采用三大关键技术：1）临床队列分析（125例对照和72例SJL≥1小时患者的肝活检样本RNA-seq）；2）小鼠SJL模型（2小时/3天的相位延迟光照周期干预16周）；3）时序治疗实验（ZT0与ZT12时间点PRL干预对比）。通过ZeitZeiger算法重构人类肝脏昼夜转录组，结合JTK_CYCLE分析小鼠肝脏节律基因，并运用ChIP-qPCR、EMSA等验证RORα对Prl启动子的调控机制。

【SJL增加活检证实的MASLD风险】
临床数据显示SJL≥1小时组MASLD患病率显著升高（41.7% vs 28.0%），多元回归证实SJL是独立风险因素（OR=1.008）。中介分析表明28.98%的SJL效应通过PRL节律振幅降低介导。

【SJL通过RORα/RORE抑制PRL节律】
小鼠模型显示SJL特异性抑制ZT12时垂体RORα结合Prl启动子的能力（ChIP-qPCR P<0.01），导致血清PRL峰值消失。体外实验证实RORα通过5'-AGGTCA-3'顺式元件激活Prl转录（荧光素酶活性提升1.3倍），而REVERBα无此作用。

【肝脏PRL信号通路节律重塑】
RNA-seq发现SJL患者肝脏PRL信号通路基因（STAT3、MAPK12等）节律异常（MAE从1.30h增至2.02h）。小鼠模型中，SJL显著抑制ZT12时肝CCND1表达（下调2.1倍），通过MAPK（非PI3K/Akt）途径解除对FASN、ACC的转录抑制，促进脂质合成。

【PRL时序治疗优势】
ZT12（PRL生理低谷期）给药比常规ZT0给药更有效：肝脏TG降低38%（vs 21%），CCND1蛋白恢复程度提高1.7倍，且显著改善糖耐量（GTT曲线下面积减少24%）。

该研究首次阐明SJL-MASLD的"垂体PRL节律紊乱-肝脏CCND1抑制-脂代谢失调"轴，突破性地提出：1）RORα是PRL节律转录的关键调控因子；2）MAPK/CCND1是PRL调控肝脂代谢的核心通路；3）PRL替代治疗需考虑时间特异性。这些发现不仅解释了轮班工作者MASLD高发的机制，更开创了基于内分泌节律修复的时序疗法新策略。未来研究可进一步探索PRL类似物给药时间窗的临床转化价值。