迟发型法布里病合并肾功能衰竭、左心室肥厚及反复晕厥的多系统表现：一例罕见病例报告

本研究报道了一例71岁男性迟发型法布里病(FD)的复杂临床表现，揭示了该病在缺乏典型症状时易被漏诊的临床挑战。研究人员通过α-半乳糖苷酶A(a-Gal A)活性检测和GLA基因测序，确诊了以肾功能衰竭(ESRD)、左心室肥厚(LVH)和反复晕厥为特征的FD病例。研究证实IVS4+919G>A剪接突变是致病原因，酶替代疗法(ERT)显著改善了患者多系统症状。该研究为FD的早期筛查提供了重要依据，尤其对合并不明原因肾心病变的高龄患者具有警示价值。

　　

在罕见病诊断的迷宫中，法布里病(Fabry disease, FD)犹如一位擅长伪装的"隐形杀手"。这种由GLA基因突变引发的X连锁溶酶体贮积症，常以非特异性症状潜伏数十年，导致全球平均诊断延迟达14.7年。更棘手的是，迟发型FD患者往往缺乏典型的皮肤血管角质瘤和肢端疼痛，反而以心脏、肾脏等终末器官损害为首发表现，极易被误诊为高血压性心脏病或糖尿病肾病。据统计，约1.3%的男性肥厚型心肌病患者和0.12%的透析人群实际患有未被识别的FD，这种诊断困境使得本可干预的疾病进展为不可逆的器官损伤。

针对这一临床痛点，杭州市第一人民医院的研究团队报道了一例极具警示意义的病例。论文发表于《Orphanet Journal of Rare Diseases》，详细记录了一位71岁男性长达十余年的曲折诊疗历程。该患者最初被诊断为糖尿病肾病和冠状动脉粥样硬化性心脏病，经历9次冠脉支架植入后仍反复出现心衰和晕厥。研究团队通过多学科协作，运用三维超声心动图检测特征性的室间隔双边征、a-Gal A酶活性测定及Lyso-GL₃生物标志物分析，最终通过基因测序锁定IVS4+919G>A剪接突变，解开了这个"医学谜题"。

关键技术方法包括：对维持性血液透析患者进行a-Gal A活性检测（0.94 μmol/L/h，显著低于2.20-17.65参考值）；采用Sanger测序确认GLA基因突变；通过三维超声评估左心室整体纵向应变（LV-GLS仅-9%，远低于男性正常值-17%至-25%）；结合纯音测听（PTA右耳28 dB HL，左耳33 dB HL）和神经电生理检查发现混合性轴突-脱髓鞘病变。

病例特征与诊断突破
多系统受累的临床表现
患者呈现教科书般的多系统损害：肾脏方面，24小时尿蛋白高达8050 mg并快速进展至尿毒症；心脏表现为弥漫性左室壁增厚（1.9-2.0 cm）伴传导阻滞；神经系统出现膝腱反射消失和感觉运动神经病变；另有高频听力下降和反复消化道出血。这种"全系统攻击"模式促使研究者突破糖尿病和高血压的惯性诊断思维。

诊断标志物的联合应用
研究团队创新性地将生物标志物组合分析：

• 酶活性检测：a-Gal A活性仅为正常下限的4.3%
• 血浆Lyso-GL₃：4.42 ng/ml（>正常值4倍）
• 基因检测：发现东亚人群高发的IVS4+919G>A突变

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治疗转归与机制探讨
酶替代疗法(ERT)实施3个月后，患者左室射血分数(LVEF)从0.45提升至0.61，LV-GLS改善13.3%，未再发晕厥。这一疗效印证了GL-3沉积的可逆性：ERT通过补充外源性a-Gal A，逐步清除血管内皮和心肌细胞内的糖鞘脂沉积。值得注意的是，患者胃肠道症状的缓解速度远超预期，提示自主神经病变可能存在独特的修复机制。

临床启示与创新价值
该研究确立了三个重要认知：

1. 诊断窗口：对合并以下三联征的高龄患者应筛查FD

   • 不明原因肾功能恶化（尤其24小时尿蛋白>3g且无血尿）
   • 难治性左室肥厚（室间隔厚度>15mm）
   • 轻微但持续的心肌损伤标志物升高（TnI轻度增高）

2. 技术路径：创建了"超声标志物→酶学检测→基因确诊"的三步诊断流程，其中三维超声发现的室间隔双边征具有早期提示价值。

1. 治疗策略：证实即使晚期FD患者，ERT仍能改善多器官功能，打破"终末期器官损害不可逆"的传统认知。研究同时提出监测Lyso-GL₃动态变化可能比酶活性更能反映治疗效果。

该病例的深远意义在于揭示了FD在东亚人群中的特殊表现谱：IVS4+919G>A突变占中国男性FD患者的83%，且多以心脏-肾脏联合病变为首发表现。这提示在现行新生儿筛查中增加GLA基因检测的必要性，特别是对于有早发心脑血管病家族史的人群。研究团队最后强调，建立FD多学科诊疗联盟和全国性病例登记系统，将是提高诊断率的关键举措。