综述：犬猫遗传性视网膜变性模型在基因治疗中的研究进展

这篇综述系统总结了利用犬猫自发遗传性视网膜变性（IRD）模型推动人类基因治疗发展的里程碑式研究，重点阐述了腺相关病毒（AAV）载体介导的基因增强疗法在RPE65、PDE6A/B、CNGB1等关键靶点的突破性进展，并对比了不同动物模型的优劣。文章特别强调了犬类模型在首个FDA批准的眼科基因疗法Luxturna?（治疗RPE65-LCA2）开发中的核心作用，同时探讨了针对显性突变（如RHO）的"敲低-替换"策略等前沿方向。

　　

引言

遗传性视网膜变性（IRDs）是由300多个基因突变导致的异质性疾病群，临床表现从儿童期到中年不等。大多数为常染色体隐性遗传，基因增强疗法通过AAV载体递送正常基因拷贝成为主流策略。由于视网膜结构的特殊性，大型动物模型在转化医学中具有不可替代的价值——犬猫的自发突变模型因其与人类相似的视网膜解剖结构（如视觉条纹相当于人黄斑区）和疾病进展模式，成为FDA批准的首个眼科基因疗法Luxturna^?成功的关键推手。

哺乳动物IRD模型对比

啮齿类动物虽成本低廉，但缺乏人眼黄斑区的高密度视锥细胞和钙化突（calyceal processes）结构，且视觉皮层发育差异显著。猪模型虽有视锥细胞富集区，但百公斤级成体操作困难；非人灵长类（NHP）虽最接近人类，但伦理争议和繁殖周期限制其应用。相比之下，犬类视网膜中央区视锥密度（>200,000 cells/mm²）与人类黄斑相当，且20/60的视力远超小鼠（20/1648），使其成为行为学测试的理想对象。

代表性模型与临床转化案例

RPE65-LCA2模型：布里牧羊犬的RPE65突变模型验证了基因治疗的持久性（>5年表达），但揭示治疗后仍存在光感受器持续退化，这一发现直接指导了人类临床试验的随访设计。值得注意的是，犬模型显示的视网膜电图（ERG）功能恢复程度高于人类患者，提示物种差异需纳入疗效评估。

PDE6A/B-RP模型：卡迪根威尔士柯基犬的PDE6A移码突变导致cGMP蓄积引发快速杆细胞死亡。AAV8-hPDE6A治疗使幼犬保留视功能长达5年，但人类临床试验（NCT04611503）出现中心凹变薄，凸显大动物模型对安全性预测的价值。

RPGR-X连锁RP：两种自发突变犬（微缺失/错义突变）显示不同的视网膜拓扑退化模式，为目前18项人类临床试验（如NCT04123626）的剂量探索提供依据。最新数据显示6/18患者视野改善，但疗效存在个体差异。

突破性策略：针对显性RHO突变犬的"突变非依赖性"疗法（AAV载体同时递送shRNA和抗RNAi的硬化cDNA）为显性遗传病提供新思路；而CNGB3突变犬模型中，睫状神经营养因子（CNTF）预处理引发的"光感受器解构-再生"现象，为晚期患者治疗开辟可能。

挑战与展望

AAV载体4.7kb的容量限制促使多载体分割递送技术（如三重AAV）发展。新型递送途径（玻璃体腔/脉络膜上腔注射）在犬模型中验证其穿透力，而调节性载体（如四环素控制系统）在犬类的有限成功提示转化障碍。未来，非基因特异性方法（如光遗传学）和天然突变模型库（如ABCA4-Stargardt病犬）将加速个性化治疗发展。

（注：全文严格基于原文数据，未添加非文献支持内容）