乳酸介导运动改善阿尔茨海默病模型突触保护与认知功能的机制研究

为解决阿尔茨海默病（AD）认知衰退与突触损伤的难题，吉林大学团队通过三种AD小鼠模型（SAMP8、Aβ1-42注射和5xFAD），结合转录组学分析，揭示了运动通过提升乳酸水平激活Eph受体通路，促进突触蛋白（Syn/PSD-95）表达和轴突导向基因网络，从而改善认知功能的机制。该研究发表于《BMC Medicine》，为AD的非药物干预提供了新靶点。

　　

阿尔茨海默病（AD）作为最常见的神经退行性疾病，以淀粉样蛋白（Aβ）沉积和突触损伤为核心病理特征，目前尚无有效治疗手段。尽管运动被证实能延缓认知衰退，但其分子机制仍不明确。近年来，乳酸这一运动代谢产物因兼具能量底物与信号分子功能而备受关注，但其在AD中的作用尚未系统阐释。

吉林大学药理学研究团队通过三种AD模型（快速衰老SAMP8小鼠、海马Aβ_1-42注射模型和5xFAD转基因小鼠），结合行为学、分子生物学和转录组学技术，揭示了乳酸介导运动改善突触功能的关键机制。研究发现，8周跑台运动显著提升小鼠血清乳酸水平，并同步改善Y迷宫、Morris水迷宫等认知测试表现。通过外源补充乳酸钠（NaLA）可模拟运动效果，而单羧酸转运体抑制剂4-CIN则阻断运动益处，证实乳酸转运的必要性。转录组分析发现，乳酸上调海马区EphA家族受体（Epha4/Epha5等）及突触组织相关基因，促进突触蛋白PSD-95和Synaptophysin表达。体外实验进一步显示，NaLA处理能逆转Aβ诱导的突触蛋白减少，并促进原代神经元轴突生长。

关键技术包括：1）三种AD小鼠模型的建立与运动干预；2）血清乳酸检测与NaLA/4-CIN药理学处理；3）Y迷宫、Morris水迷宫等行为学评估；4）免疫组化与Western blot检测突触蛋白；5）海马组织RNA-seq与生物信息学分析。

研究结果部分：

1. 跑台运动改善SAMP8小鼠认知障碍与突触丢失：运动组小鼠在Y迷宫中探索新臂时间增加54%， Novel物体识别指数提升1.8倍，海马CA1区Nissl阳性神经元数量增加，Syn和PSD-95表达显著恢复。
2. Aβ_1-42模型验证运动保护作用：运动使水迷宫逃避潜伏期缩短40%，靶象限停留时间延长2.3倍，并逆转Aβ诱导的神经元萎缩。
3. 乳酸直接干预重现运动效果：NaLA处理使Aβ模型小鼠血清乳酸升高3倍，空间记忆指标与运动组无统计学差异，且海马突触蛋白表达量恢复至正常水平80%。
4. 乳酸调控Eph受体通路：RNA-seq发现962个差异基因，其中Epha4/Epha5等轴突导向基因显著富集，qPCR验证其表达上调2-5倍。
5. 乳酸转运是运动益处的必要条件：在5xFAD模型中，4-CIN完全阻断运动诱导的认知改善和突触蛋白增加。

结论指出，乳酸通过MCT2转运进入神经元，激活Eph受体介导的突触重塑通路，是运动对抗AD病理的核心效应分子。该研究不仅阐明了代谢-神经可塑性偶联的新机制，还为开发靶向乳酸代谢的AD干预策略提供了理论依据。讨论部分强调，未来需进一步探索乳酸表观遗传调控（如组蛋白乳酰化）在突触保护中的作用，并评估性别差异对疗效的影响。