多模态数据增强的Pisces模型：药物组合协同效应预测新范式

本文推荐Hanwen Xu等开发的Pisces模型，通过整合8种药物模态（SMILES、分子图、3D结构等）实现64倍数据增强，在细胞系（cell-line）和异种移植（xenograft）模型中显著提升药物协同（synergy）预测性能（AUROC 0.8525）。该模型突破传统单模态限制，首次实现三药组合预测，并通过遗传互作网络鉴定出乳腺癌（BRCA）敏感通路（PI3K/EGFR家族），为精准医疗提供新工具。

　　

多模态数据增强的革命性突破

在癌症治疗领域，药物组合疗法通过协同效应（synergy）显著提高疗效并减少耐药性。传统机器学习方法面临数据稀疏和模态缺失的双重挑战。Pisces模型的诞生，标志着药物协同预测进入多模态融合的新时代。

核心技术架构解析

Pisces模型包含三大创新模块：

1. 投影器（projector）整合8种药物模态：包括化学结构（SMILES）、分子图（2D/3D）、靶点信息、文本描述、副作用特征等，通过Transformer、图卷积等神经网络转化为统一嵌入空间
2. 增强器（augmentor）创造64种视图组合，将原始数据量提升64倍
3. 聚合器（aggregator）采用类ResNet结构，筛选前k个最优预测进行集成

这种架构巧妙解决了模态缺失问题——即使某些药物缺少部分数据模态，系统仍能通过可用模态组合进行有效预测。

细胞系预测的卓越表现

在GDSC-combo数据集上的三组实验验证了模型优势：
• 常规交叉验证：F₁分数超越次优模型21.4%
• 新药组合预测：面对未见过药物组合仍保持23.8%的优势
• 新细胞系预测：在最具挑战性的场景下保持10%领先

特别值得注意的是，模型仅用两药数据训练就能预测三药组合，对"阿法替尼+曲美替尼+林西替尼"组合的预测（协同概率19.2%）与已知耐药机制高度吻合。

乳腺癌通路的重要发现

通过整合预测结果与遗传互作网络，研究者发现包含19个基因的乳腺癌敏感通路，其中8个是已知药物靶点（如PI3K、EGFR家族）。TCGA数据分析显示：
• ER⁺且通路激活患者生存期显著延长（log rank p<0.011）
• 独立验证显示该通路预测价值不受训练数据影响

这一发现为乳腺癌精准分型提供了新标志物。

异种移植模型的时空预测

在1,238个药物组合的异种移植数据中，Pisces展现出独特优势：
• 最佳响应预测：Spearman相关系数0.47，优于所有对比模型
• 时间序列预测：成功预测未观测时间点的肿瘤体积变化（r=0.47）
• 动态可视化：UMAP降维显示药物组合随时间演变的轨迹，可直观识别耐药现象

药物相互作用预测新高度

在DrugBank和TwoSIDES数据集上，Pisces在三种场景表现突出：

1. 常规测试：准确率提升显著
2. 单新药测试：面对含新药的组合保持稳健
3. 双新药测试：在最具挑战性场景下优势最大

模型预测的"纳布美通+水杨醛"心血管风险增加等相互作用，与已有药理研究相互印证。

临床转化的广阔前景

研究者构建的全球药物相互作用网络，包含86种相互作用类型，可按药物类别（ontology）预测新药潜在相互作用。这项技术有望：
• 加速联合疗法开发
• 优化临床试验设计
• 指导个性化用药方案

局限性与未来方向

当前模型存在三方面改进空间：

1. 模态重要性解释：需开发SHAP等可解释性工具
2. 多任务学习：可整合协同预测与副作用预测
3. 三药数据扩展：需更多临床前验证

随着多模态学习在生物医学领域的深入应用，Pisces为代表的新一代算法正在改写药物研发的范式，为攻克癌症等复杂疾病提供强有力的计算工具。