活体生物库筛选揭示卡巴他赛作为克服高级别浆液性卵巢癌紫杉醇获得性耐药的新策略

这篇研究通过建立83例卵巢癌患者来源的活体生物库（OCMs），系统评估了四种克服紫杉醇（Taxol）耐药的策略。研究发现抑制药物外排泵MDR1可逆转ABCB1过表达模型的获得性耐药，同时这些模型对卡巴他赛（Cabazitaxel）敏感，为临床治疗提供了新选择。研究揭示了紫杉醇耐药的关键机制，并验证了卡巴他赛在ABCB1介导耐药患者中的治疗潜力。

　　

分析卵巢癌的紫杉醇敏感性图谱
研究团队建立了包含83例患者来源的体外卵巢癌模型（OCMs）平台，这些模型展现出显著的肿瘤异质性。通过紫杉醇和卡铂的剂量反应曲线分析，揭示了卵巢癌对紫杉醇敏感性的广泛差异（GI₅₀范围0.21-102 nM）。值得注意的是，纵向样本分析显示，化疗后复发的样本（如OCM.231-5）较初治样本（OCM.231-1）表现出约18倍的紫杉醇耐药性，证实了模型系统能够反映临床耐药演变过程。

四种策略的系统性比较
研究团队平行评估了四种克服耐药的策略：HSET（KIFC1）抑制剂AZ82、Mps1（TTK）抑制剂AZ3146、Bcl-xL抑制剂A-1155463和MDR1抑制剂elacridar。全局分析显示：
1）HSETi仅对个别模型（如OCM.149）有轻微增敏作用
2）Mps1i在部分模型中表现出双向调节作用
3）Bcl-xLi展现出广谱抗增殖活性
4）MDR1i能特异性逆转部分模型的耐药性

Mps1抑制的双重效应
Mps1抑制剂通过削弱纺锤体组装检查点（SAC）功能发挥作用。在敏感模型（如OCM.149）中，Mps1i联合紫杉醇使多极分裂比例从19%增至65%，显著增强细胞凋亡。然而在部分模型（如OCM.99）中，Mps1i反而通过加速有丝分裂进程（从685分钟缩短至230分钟）和减少多极分裂（从47%降至10%）产生保护作用。这种双重效应提示临床转化需谨慎选择适用人群。

Bcl-xL抑制的广谱活性
意外发现Bcl-xL抑制剂单药即能显著抑制多数OCMs的克隆形成能力，这种效应与有丝分裂时长无显著相关性。细胞命运追踪显示，Bcl-xLi处理使OCM.322的凋亡率从8%飙升至83%。研究表明卵巢癌细胞可能存在内在凋亡压力，使它们对BH3模拟物特别敏感，这为单药治疗提供了理论依据。

MDR1抑制逆转获得性耐药
在ABCB1高表达模型（如OCM.149和246）中，MDR1抑制剂elacridar能使紫杉醇GI₅₀从>25 nM降至约1 nM。机制研究表明，这种增敏作用源于：1）恢复细胞内紫杉醇浓度 2）诱导多极纺锤体形成 3）延长有丝分裂阻滞 4）促进异常分裂后凋亡。值得注意的是，ABCB1表达水平与患者累积紫杉醇暴露量呈正相关，证实这是获得性耐药的典型特征。

卡巴他赛的治疗潜力
研究验证了卡巴他赛对MDR1i敏感模型的替代治疗价值。在OCM.149中，卡巴他赛单药即能达到与紫杉醇+MDR1i相当的疗效（GI₅₀≈1 nM）。活细胞成像显示，卡巴他赛处理导致典型的"葡萄串"样核形态，证实其通过诱导灾难性有丝分裂发挥抗肿瘤作用。这种不依赖MDR1的特性，使其成为ABCB1介导耐药患者的理想选择。

该研究通过创新的活体生物库平台，系统比较了不同耐药克服策略，不仅证实了药物外排机制在获得性耐药中的关键作用，还发现了Bcl-xL抑制的广谱活性和卡巴他赛的独特治疗价值，为临床精准治疗提供了重要依据。