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该研究探讨抗细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4（CTLA-4）抗体的作用机制，发现 Fc 优化的抗 CTLA-4 抗体可通过 Fc 效应功能重塑肿瘤血管，增加肿瘤相关高内皮微静脉（TA-HEVs），促进 T 细胞浸润，并使难治性肿瘤对程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1）阻断治疗敏感，为免疫治疗提供新方向。
肿瘤中缺乏 T 细胞是免疫检查点治疗（ICT）成功的主要障碍，促进 T 细胞招募至肿瘤的治疗策略有望提高治疗效果。研究发现，Fc 优化的抗细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4（CTLA-4）抗体是有效的肿瘤血管重塑剂，可增加肿瘤相关高内皮微静脉（TA-HEVs），这是支持淋巴细胞进入肿瘤的特殊血管。
机制上，该效应依赖于抗 CTLA-4 抗体的 Fc 结构域和 CD4+T 细胞，并涉及干扰素 γ（IFNγ）。出人意料的是，在人源化小鼠模型中，人抗 CTLA-4 抗体伊匹木单抗（ipilimumab）未能增加 TA-HEVs，但增加其 Fc 效应功能可恢复对 TA-HEVs 的调节，促进 CD4+和 CD8+T 细胞浸润到肿瘤中，并使难治性肿瘤对程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1）阻断治疗敏感。
研究进一步发现，抗 CTLA-4 抗体通过 Fc 依赖机制重塑肿瘤血管，Fc 优化的抗 CTLA-4 抗体诱导肿瘤血管的重要数量和质量变化，最终导致 TA-HEVs 增加，改善 CD4+和 CD8+T 细胞向肿瘤的浸润，并在传统和人源化小鼠模型中对 PD-1 阻断治疗产生更好的反应。效应 CD4+T 细胞，尤其是 Tbet+ICOS+Th1 样 CD4+T 细胞，在抗 CTLA-4 治疗期间对肿瘤血管重塑和 TA-HEVs 的增加至关重要。此外，Fc 增强的抗 CTLA-4 抗体可能通过耗尽肿瘤内调节性 T 细胞（Tregs）发挥作用，但过度的 Fc 效应功能会导致 TA-HEVs 修剪，而联合 PD-1 阻断可挽救这一情况。
在人源化 CTLA-4/FcγR 小鼠中，伊匹木单抗需要增加 Fc 效应功能来调节 TA-HEVs，Fc 优化的伊匹木单抗联合 PD-1 阻断可增加 TA-HEVs 和黑色素瘤肿瘤控制。这些发现表明，Fc 优化的抗 CTLA-4 抗体可用于在免疫原性差的冷肿瘤中重新编程肿瘤血管，并提高 ICT 的疗效，为肿瘤免疫治疗提供了有前景的策略。
