机器学习驱动的双目标蛋白质工程：去免疫化与治疗功能协同优化

来自Wolfsberg团队的研究人员通过整合多种机器学习模型，开发了一套模块化工作流程，用于优化人类源蛋白功能并降低其免疫原性。该研究成功去除了转录激活域和RNA结合域中的MHC II表位，构建了可靶向基因组DNA的小分子可控转录因子，并利用去免疫化锌指阵列上调了治疗相关基因UTRN和SCN1A的表达，为细胞和基因治疗提供了更安全高效的新策略。

　　

这项突破性研究展示了一种智能化的蛋白质工程策略。研究者巧妙地将机器学习模型串联起来：先用算法预测主要组织相容性复合体(MHC)呈递的潜在免疫原性肽段，再通过功能预测模型筛选既能保持蛋白质活性又能降低免疫原性的最优突变。

实验首先对现有人类源蛋白进行改造，成功去除了转录激活域和RNA结合域中的MHC II类表位，且不影响其生物学功能。更令人振奋的是，团队构建出可被小分子精确调控的"智能"转录因子，其人类源DNA结合域经过特殊设计，能精准靶向基因组特定序列。

研究高潮在于开发出去免疫化的锌指蛋白阵列技术。就像分子剪刀般，这些改造后的蛋白可特异性结合目标DNA，成功激活了两种治疗相关基因——肌营养不良相关蛋白utrophin(UTRN)和钠离子通道基因SCN1A的表达。该技术为开发更安全的基因疗法提供了新范式，既能避免外源蛋白引发的免疫排斥，又能精确调控内源基因表达。