综述：从罕见病到常见病的探索之旅：通往新疗法的曲折道路

这篇综述深入探讨了罕见病（rare diseases）与常见病（common diseases）的遗传关联，提出通过罕见病研究揭示的致病机制可加速人类基因组功能图谱解析，并为常见病治疗提供新思路。文章系统梳理了基因组学（GWAS）、基因编辑（CRISPR）和人工智能（AI/ML）等技术进展如何推动两类疾病的整合研究，同时指出临床转化面临的挑战，强调遗传背景（genetic background）和功能丧失变异（LOF）在疾病干预中的关键作用。

　　

The case for studying rare diseases

罕见病研究在过去三十年中受益于基因组学革命，测序技术、机器学习（ML）和基因编辑（如CRISPR）的进步揭示了罕见病与常见病的共享特征。全球约3-6%人口受罕见病影响，其中80%为遗传起源，如囊性纤维化（CFTR基因缺陷）和杜氏肌营养不良症。尽管罕见病多为单基因（monogenic）缺陷，但其研究为理解核心生物学机制提供了独特窗口，例如铜代谢异常的Menkes病与神经退行性疾病的关联。

The common disease conundrum

常见病通常涉及多通路紊乱，全基因组关联研究（GWAS）虽发现大量遗传标记，但多数缺乏临床转化价值。罕见病基因（如PCSK9^LOF变异）的发现为常见病（如心血管疾病）提供了治疗靶点，表明“罕见到常见”的研究路径（rare-to-common trajectory）可破解“遗传力缺失”难题。表1列举了ABC_A7（阿尔茨海默病）和TREM2（炎症调节）等基因的跨疾病关联。

Rare-to-common disease translation: bumps in the road

罕见病临床异质性（如DYRK1A基因突变导致的表型差异）凸显遗传背景（genetic background）和修饰基因的作用。先天性肌无力综合征（涉及AGRN、PLEC等基因）的严重程度取决于细胞外基质缺陷程度，而炎症性肠病（IBD）患者则携带罕见高效应与常见低效应变异的混合。单细胞转录组和空间组学技术正加速解析这些复杂网络。

Rare protection from common disease

功能丧失变异（LOF）如PCSK9^LOF可天然抵抗高胆固醇，其抑制剂已成为降脂药物。类似策略可用于开发靶向TYK2（自身免疫疾病）或APOC-III（代谢紊乱）的疗法。健康人群中的LOF变异筛查为药物靶点发现提供了新思路。

Progress down the path to therapeutics

未来需突破四大瓶颈：1）非编码变异注释不足；2）细胞特异性多组学（multi-omics）整合；3）遗传多样性动物模型（如小鼠协作交叉群体）的应用；4）纳米递送（LNP）技术对基因治疗的优化。例如，CAR-T与mRNA疫苗技术的结合可能攻克纤维化或衰老等常见病。

Concluding remarks: looking around the bend in the road

罕见病研究正重新定义疾病分类框架。通过交叉物种网络分析和人工智能驱动的表型模块化，GWAS候选基因的优先级得以重构。正如作者强调：“将患者从广义分类的阴影中移出，需要靶向疾病病理生物学的共同基础”——这一愿景将推动精准医疗时代的到来。