晚期滤泡细胞源性甲状腺癌一线乐伐替尼治疗的真实世界疗效及分子预测标志物研究

为解决放射性碘(RAI)难治性甲状腺癌临床治疗选择有限的问题，加拿大玛格丽特公主癌症中心团队开展了一项回顾性研究，通过NGS测序分析77例接受一线乐伐替尼(Lenvatinib)治疗的晚期患者，发现TP53突变、ECOG≥2和肝转移是治疗中断时间(TTD)缩短的独立预测因素。该研究首次在真实世界中证实乐伐替尼的长期疗效（中位TTD 33个月），为个体化治疗策略提供了分子标志物依据。

　　

甲状腺癌作为最常见的内分泌恶性肿瘤，全球年新增病例超过58.5万例。虽然大多数患者可通过手术和放射性碘(RAI)治疗获得治愈，但约5-15%会发展为局部复发或转移性疾病，其中三分之一最终对RAI产生耐药性。这类晚期滤泡细胞源性甲状腺癌（包括乳头状癌、滤泡癌等）患者面临严峻挑战——传统化疗方案如依托泊苷、顺铂等客观缓解率不足20%，且毒副作用显著。2015年FDA批准的多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)乐伐替尼(Lenvatinib)虽在SELECT III期临床试验中展现优异疗效（中位无进展生存期18.3个月），但试验人群以ECOG 0-1为主，且缺乏基因组特征数据，导致真实世界疗效预测标志物不明。

加拿大玛格丽特公主癌症中心团队在《BJC Reports》发表的研究填补了这一空白。该中心作为甲状腺癌诊疗卓越中心，回顾性分析了2015-2023年间77例接受一线乐伐替尼单药治疗且完成NGS检测的晚期患者数据。研究采用Kaplan-Meier生存分析和多变量比例风险模型，通过IMPACT/OCTANE/AGATE平台进行基因组分析，重点评估了临床病理特征与治疗持续时间(TTD)的关联。

研究结果部分：

1. 患者特征：队列中52%为乳头状癌，17%为低分化癌，中位RAI累积剂量231 mCi。81%患者存在肺转移，53%伴骨转移，8%有肝转移。值得注意的是，62%患者ECOG评分为2，远高于临床试验人群。
2. 治疗模式：73%患者起始剂量≤14 mg/天（低于标准24 mg），但中位TTD仍达33个月，优于SELECT试验的13.8个月。
3. 预测因素：多变量分析显示TP53突变使停药风险增加5.2倍(HR=5.238)，ECOG≥2使风险增加2.4倍。肝转移患者TTD显著缩短（p=0.028）。
4. 极端应答对比：将治疗持续时间最短（下四分位）与最长（上四分位）患者对比，发现TP53突变仅存在于"差应答组"（16% vs 0%），而NRAS突变在"优应答组"更常见（42% vs 16%）。

讨论部分指出三个关键发现：首先，较低起始剂量仍可获得持久疗效，提示个体化剂量调整的可行性；其次，TP53突变作为已知的肿瘤侵袭性标志，首次被证实与乐伐替尼耐药相关；最后，肝转移的负面影响可能与药物代谢改变有关。这些发现为临床决策提供了重要依据：对于TP53突变或肝转移患者，可能需要更积极的监测或替代治疗方案（如BRAF/MEK抑制剂）。

该研究的创新性在于首次将NGS数据与真实世界疗效相结合，突破了临床试验的严格入组限制。局限性包括样本量较小（尤其TP53突变仅3例）和回顾性设计。未来方向包括扩大队列验证预测标志物，以及探索乐伐替尼与局部治疗（如放疗）的联合策略。这些发现将助力实现晚期甲状腺癌的精准分层治疗，改善患者生存质量。