在生命科学领域，三维基因组架构如何调控基因表达和细胞命运决定始终是未解之谜。虽然已知染色质环（chromatin loops）和拓扑关联域（TADs）在单个染色体内部发挥重要作用，但不同染色体间如何协同调控基因表达仍知之甚少。长链非编码RNA（lncRNA）作为基因组中的"暗物质"，其功能机制也充满争议——究竟是通过转录产物还是基因座本身发挥作用？这些问题在早期胚胎发育和干细胞分化过程中显得尤为关键，因为此时细胞需要精确协调多基因表达程序来完成谱系特化。

中国科学院生物化学与细胞生物学研究所等单位的研究人员通过系统研究，发现lncRNA Gm26793通过其基因组位点（而非RNA分子）与Cubn基因形成跨染色体互作，像"分子锁"一样抑制Cubn表达，从而确保干细胞正常分化和胚胎发育。这项突破性成果发表在《Cell Discovery》期刊，为理解三维基因组组织原则提供了全新视角。

研究团队主要采用了以下关键技术：空间转录组分析鉴定发育阶段特异性lncRNA；CRISPR-Cas9基因编辑构建Gm26793敲除模型；单细胞RNA测序（scRNA-seq）解析胚胎发育异常；4C-seq和活细胞成像（CRISPR-dCas9）检测染色质远程互作；ChIP-seq和ATAC-seq分析表观遗传修饰变化。

研究结果部分：

"Gm26793在胃泌期小鼠胚胎中的鉴定及其在mESCs分化中的功能意义"
通过分析E7.5小鼠胚胎空间转录组，发现Gm26793在原始条和中胚层特异性高表达。建立Gm26793敲除（GKO）胚胎干细胞后，发现其自发分化时中胚层基因（如T和Mesp1）表达受损，而原始内胚层（PrE）标志物（Gata6/Sox17）异常激活。

"Gm26793敲除在体外增强原始内胚层分化潜能"
类胚体（EB）分化实验显示GKO细胞形成双层结构：外层富集PrE标志物，内层保持多能性。定向XEN分化体系证实GKO细胞更快获得典型XEN形态，PrE标志物表达显著增强。

"Gm26793缺失胚胎在谱系分离期出现发育障碍"
约20%的GKO胚胎在E4.5期出现囊胚腔形成缺陷。单细胞测序发现异常"瞬时态"上胚层细胞，同时表达多能性（Nanog）和PrE（Gata6）基因，破坏正常谱系分离。

"Gm26793通过基因组位点（而非转录本）调控分化"
启动子敲除（GPKO）和转录本回补实验证明Gm26793功能不依赖其RNA产物。邻近基因Fgf15的表达调控也与表型无关，确认功能特异性位于Gm26793基因座。

"Gm26793与Cubn形成跨染色体互作"
4C-seq和活细胞成像显示Gm26793（chr7）与Cubn（chr2）基因座在野生型细胞中空间共定位，而GKO导致两者分离。Cubn敲降可部分挽救GKO细胞的异常分化表型。

"GKO细胞表观景观的重编程与恢复"
H3K27ac在全基因组范围异常激活，尤其在PrE相关基因（Gata6/Sox17）附近形成新的调控元件。这种表观异常可通过抑制Cubn表达得以逆转。

"CTCF介导跨染色体分子锁的形成"
ChIP-seq证实CTCF和RAD21共定位于Gm26793和Cubn位点。特异性敲除CTCF结合位点（CKO和CBS-KO）可破坏互作并重现GKO表型，而Gm26793片段回插（GKO+KI）能部分恢复染色质互作和基因表达模式。

这项研究首次揭示了一种由lncRNA基因座介导的跨染色体调控机制：Gm26793通过与Cubn形成CTCF依赖的"分子锁"结构，维持抑制性染色质环境（如H3K27me3修饰），从而精确调控发育关键基因的表达时空模式。该发现不仅解决了关于lncRNA作用机制的长期争议，更建立了三维基因组架构调控细胞命运决定的新范式——特定基因座通过跨染色体互作形成"基因组脚手架"，协同稳定核内空间构象以确保发育程序的正确执行。这种机制可能广泛存在于其他发育调控系统中，为理解出生缺陷和干细胞治疗提供了新的理论基础。