γδ+ T细胞来源的IL-17A通过G-CSF促进肺特异性致病性Siglec-F+中性粒细胞分化在PPE诱导肺气肿中的作用机制

本研究揭示了PPE（猪胰弹性蛋白酶）诱导的肺气肿模型中，γδ+ T细胞通过分泌IL-17A刺激肺上皮/基质细胞产生G-CSF，进而通过JAK2/STAT3、mTOR和p38 MAPK信号通路驱动致病性Siglec-F+中性粒细胞分化，加剧肺组织损伤。该发现为靶向IL-17A/G-CSF轴治疗肺气肿提供了新策略，发表于《Cellular & Molecular Immunology》。

　　

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是全球第三大死因，其中肺气肿是COPD的重要病理特征。尽管已知中性粒细胞在肺气肿进展中起关键作用，但肺组织内特定中性粒细胞亚群的致病机制尚不明确。尤其令人困惑的是，为何中性粒细胞在肺内会进一步分化为更具破坏性的亚型，以及这一过程如何被局部微环境调控。

为解决这些问题，成均馆大学的研究团队通过PPE诱导的小鼠肺气肿模型，发现了一类独特的肺组织驻留性Siglec-F⁺中性粒细胞。这类细胞相比常规中性粒细胞表现出更强的吞噬活性、中性粒细胞胞外诱捕网（NET）形成能力和促炎因子（如TNF-α、IL-6、IL-1β）分泌，但抗炎因子IL-10分泌减少。更重要的是，这类细胞具有肺组织特异性，不进入循环系统，直接介导肺泡结构破坏。相关成果发表于《Cellular & Molecular Immunology》。

研究采用的关键技术包括：PPE诱导的小鼠肺气肿模型构建、流式细胞术分选肺组织免疫细胞、细胞因子中和抗体干预、RNA测序分析差异基因表达、以及信号通路抑制剂（如JAK2抑制剂AG490、mTOR抑制剂雷帕霉素）的功能验证。

研究结果
Siglec-F⁺中性粒细胞在PPE诱导肺气肿模型中被新发现
通过流式分析，研究首次在PPE处理小鼠肺组织中鉴定出CD11b⁺Ly6G⁺Siglec-F⁺中性粒细胞亚群。这类细胞仅存在于肺组织和肺泡灌洗液（BALF），静脉注射CD45.2抗体标记实验证实其不参与循环。功能实验显示，该亚群细胞过继转移可显著加重受体小鼠肺泡破坏（平均线性间距MLI增加）。

IL-17A是Siglec-F⁺中性粒细胞分化的关键因子
IL-17A敲除（IL-17AKO）小鼠中Siglec-F⁺中性粒细胞数量显著减少，而外源补充重组IL-17A可恢复其数量。时序分析显示，PPE刺激后肺内IL-17A水平在24小时达峰，早于Siglec-F⁺细胞的出现（第2-4天），提示因果关联。

肺γδ⁺ T细胞是IL-17A的主要来源
Rag1KO（缺乏T/B细胞）小鼠中Siglec-F⁺中性粒细胞几乎消失。进一步分析发现，γδ⁺ T细胞是肺内IL-17A的主要生产者，其活化依赖IL-1β和IL-23。抗体阻断γδ⁺ T细胞（抗-Vγ2 TCR）可显著减轻肺气肿症状。

IL-17A通过G-CSF间接驱动Siglec-F⁺中性粒细胞分化
研究发现IL-17A并不直接诱导分化，而是刺激肺上皮（EpCAM⁺）和血管内皮（CD31⁺）细胞分泌G-CSF。中和G-CSF可阻断BALF诱导的Siglec-F⁺细胞分化，而GM-CSF中和无此效果。RNA测序显示，G-CSF通过激活JAK2/STAT3、PI3K非依赖的mTOR和p38 MAPK通路，上调炎症相关基因（如TNF-α、IL-1β）。

靶向干预可缓解肺气肿
通过抗体清除Siglec-F⁺中性粒细胞（抗-Ly6G或抗-Siglec-F）或抑制下游信号（如STAT3抑制剂HJC0152、p38抑制剂Adezmapimod），可显著降低MLI，改善肺泡结构破坏。

结论与意义
该研究首次阐明γδ⁺ T细胞-IL-17A-上皮/基质细胞-G-CSF轴在肺气肿中驱动致病性中性粒细胞分化的级联机制。不同于其他器官中报道的GM-CSF或ATP依赖机制，肺内G-CSF主导的Siglec-F⁺中性粒细胞分化具有组织特异性，这为开发靶向治疗（如阻断IL-17A或G-CSFR信号）提供了理论依据。此外，研究提示肺微环境通过独特的上皮-免疫细胞互作重塑中性粒细胞功能，这一发现可能拓展至其他慢性炎症性肺疾病的机制研究。