短期高脂饮食通过改变骨基质代谢加剧老龄C57BL/6JN小鼠骨折风险

为解决老龄人群骨折风险增加与饮食质量下降的关联性问题，蒙大拿州立大学团队开展了一项关于高脂饮食（HFD）对老龄小鼠骨基质特性影响的研究。通过多尺度分析发现，短期45%脂肪饮食可独立于肥胖程度降低骨断裂韧性（Kcinit下降15.1%），并与老龄效应叠加加剧骨脆性。研究首次揭示HFD通过改变骨皮质代谢（如支链氨基酸合成通路上调）和基质成熟度（矿物结晶度降低），为理解饮食干预对老龄骨骼健康的影响提供了新机制。该成果发表于《Communications Biology》，为开发针对饮食相关骨脆性的靶向疗法奠定基础。

　　

随着全球老龄化加剧，骨质疏松性骨折已成为重大公共卫生问题。传统观点认为骨密度下降是骨折主因，但近半数脆性骨折患者骨密度正常，提示骨基质质量（bone matrix quality）退化是关键因素。骨基质由胶原蛋白支架和羟基磷灰石矿物组成，其力学性能受衰老和生活方式共同影响。高脂饮食（HFD）作为西方典型饮食模式，在老年人中尤为普遍，但其对老龄骨骼的直接影响机制尚不明确。蒙大拿州立大学Chelsea M. Heveran团队通过多学科方法，揭示了短期HFD如何独立于肥胖效应加剧老龄骨骼脆性，相关成果发表于《Communications Biology》。

研究采用5月龄（年轻）和22月龄（老龄）雌雄C57BL/6JN小鼠，分别喂食45%脂肪（HFD）或10%脂肪（LFD）饲料8周。通过生物力学测试、拉曼光谱（Raman spectroscopy）和代谢组学等关键技术，结合骨组织形态计量学和基因表达分析，系统评估了饮食与衰老对骨骼的多尺度影响。

HFD改变糖代谢但仅雄性体重增加
年轻雄性小鼠在高脂饮食后体重增幅最大（+58.2%脂肪垫质量），而所有HFD组均出现葡萄糖代谢紊乱（血糖AUC增加41.6%）。血清炎症标志物分析显示，瘦素（leptin）在年轻HFD雄性中激增16倍，但C反应蛋白（CRP）未受饮食影响，提示代谢紊乱与经典肥胖炎症反应存在差异。

HFD降低骨折韧性但不影响骨强度
三点弯曲试验显示，HFD使骨内在断裂韧性（Kc_init）降低15.1%，老龄组额外降低15.9%，二者效应叠加。但HFD不影响最大载荷断裂韧性（Kc_max），表明仅损伤裂纹萌生阶段（intrinsic toughening）的抵抗能力。老龄组骨强度普遍下降30%，但HFD雌性反而比HFD雄性强度高16.9%，揭示性别特异性响应。

骨基质特性呈现时空异质性
拉曼光谱显示：老龄主要改变骨膜表面（periosteal）矿物组成（碳酸盐/磷酸盐比值增加11.6%），雄性出现结晶度升高；而HFD显著影响骨内膜区域（endocortical）基质，雌性HFD组矿物结晶度降低15.4%，胶原二级结构（I₁₆₇₀/I₁₆₉₀）空间变异性下降85.1%。相关性分析发现断裂韧性与胶原结构指标（I₁₆₇₀/I₁₆₄₀）和矿物/基质比关联最强，而非传统认为的糖基化终产物（fAGEs）。

骨细胞与代谢重编程
老龄HFD组骨细胞（osteocyte）凋亡增加75.3%，骨吸收基因Opg/Rankl比值下降63.2%。代谢组学揭示HFD特异性上调支链氨基酸合成通路，老龄组则下调戊糖磷酸途径（pentose phosphate pathway）。二者共享15条代谢通路（如鞘脂代谢），涉及基质重塑和细胞应激反应。

这项研究首次阐明短期HFD可通过直接改变骨基质成熟度和代谢状态加剧老龄骨脆性，而与肥胖程度无关。其临床意义在于：①为解释营养干预对老龄骨骼的影响提供机制框架；②揭示胶原结构变异性和矿物结晶度作为骨折风险的新指标；③提示靶向骨细胞代谢（如支链氨基酸通路）可能改善饮食诱导的骨质量下降。该发现对制定老龄人群膳食指南和开发抗骨折疗法具有重要指导价值。