抗氧化治疗通过抑制血小板高反应性预防阿尔茨海默病小鼠模型的虚弱综合征

本研究针对阿尔茨海默病(AD)患者高发虚弱综合征的临床问题，通过APP23转基因小鼠模型，揭示了血小板高反应性和促氧化功能在AD相关虚弱发展中的作用。研究人员发现长期抗氧化剂Tempol治疗可显著降低血小板聚集和血小板-中性粒细胞聚集体(PNA)形成，并改善18月龄小鼠的虚弱指数，为AD并发症的干预提供了新靶点。

　　

随着全球老龄化加剧，阿尔茨海默病(AD)和虚弱综合征成为困扰老年人群的两大健康挑战。AD患者中虚弱综合征的患病率高达31.9%，而虚弱又会加速AD患者的认知衰退，形成恶性循环。尽管慢性低度炎症和氧化应激被认为是两者共同的发生机制，但血小板这一特殊血细胞在其中的作用长期被忽视。血小板不仅是止血的关键执行者，更是重要的炎症细胞，能够释放促炎因子和活性氧(ROS)。更引人注目的是，血小板表达高水平的淀粉样前体蛋白(APP)，是循环中β淀粉样蛋白(Aβ)的主要来源。这些特性使得血小板成为连接AD病理和虚弱综合征的理想研究对象。

来自帕维亚大学的研究团队在《GeroScience》发表的研究中，首次在APP23转基因AD小鼠模型中系统评估了虚弱综合征的发展轨迹，并探究了血小板高反应性与虚弱发展的关系。研究人员采用31项临床指标评估小鼠虚弱指数，通过光透射聚集法检测血小板聚集，流式细胞术分析整合素αIIbβ3活化和血小板-中性粒细胞聚集体形成，并评估了长期抗氧化剂Tempol治疗的干预效果。

研究结果部分：
"Frailty development in APP23 mice"显示，与野生型小鼠相比，APP23小鼠在3、9和18月龄时虚弱指数显著升高，且性别差异较小，表明AD模型小鼠更易发展虚弱。"Treatment with Tempol reduces the onset of frailty in APP23 mice"发现，从3月龄开始持续15个月的Tempol治疗显著降低了18月龄APP23小鼠的虚弱指数。"Effect of Tempol on blood platelet aggregation"揭示Tempol能抑制胶原受体GPVI和凝血酶受体PAR4激动剂诱导的血小板聚集和整合素αIIbβ3活化。"Tempol reduces the formation of platelet-neutrophil aggregates"证实Tempol可减少基础状态和激动剂刺激下的血小板-中性粒细胞聚集体形成。

讨论部分指出，该研究首次在同时发生脑淀粉样血管病(CAA)的APP23小鼠模型中证实了血小板高反应性与AD相关虚弱发展的关联。Tempol通过抑制NADPH氧化酶依赖的ROS产生，阻断血小板促炎和促血栓功能，从而延缓虚弱进展。虽然Tempol在人类应用仍有限制，但这一发现为开发针对血小板氧化应激的干预策略提供了理论依据。研究创新性地将AD病理、血小板功能和虚弱综合征三者联系起来，为理解老年共发病机制开辟了新视角，提示维持血小板稳态可能是改善AD患者生活质量的新途径。

值得注意的是，该研究也存在样本量有限、未设置不同剂量Tempol组等局限性。未来研究可进一步探索特定血小板激活通路在虚弱发展中的分子机制，并评估其他抗血小板药物的干预效果。这些发现不仅对AD管理具有重要意义，也为其他年龄相关疾病中虚弱综合征的防治提供了参考。