低剂量IL-2通过BACH2抑制通路扩增效应性调节性T细胞克隆治疗急性冠脉综合征的机制研究

本研究针对动脉粥样硬化心血管疾病中炎症调控的临床难题，通过单细胞转录组与T细胞受体分析，首次揭示低剂量IL-2LD可特异性扩增急性冠脉综合征(ACS)患者中BACH2抑制的效应性调节性T细胞(Treg)克隆。这些细胞高表达免疫抑制与代谢通路相关基因，其TCR序列与已知动脉粥样硬化抗原特异性高度匹配。研究证实IL-2LD能逆转心肌梗死后T细胞区室的炎症极化，为心血管及免疫性疾病治疗提供新靶点。

　　

心血管疾病长期占据全球死亡原因首位，其中动脉粥样硬化引发的急性冠脉综合征(ACS)尤为凶险。尽管他汀类药物已显著降低血脂水平，但残余炎症风险仍是临床难题。近年研究发现，调节性T细胞(T_reg)在维持免疫稳态中发挥关键作用，其数量减少与心肌梗死风险增加密切相关。然而，如何特异性调控T_reg功能并克服心肌梗死后炎症微环境的影响，仍是未解之谜。

剑桥大学的研究团队在《Nature Cardiovascular Research》发表的重要成果，通过LILACS临床试验首次阐明低剂量IL-2(IL-2_LD)治疗ACS的分子机制。研究结合单细胞RNA测序(scRNA-seq)与T细胞受体测序(scTCR-seq)，发现IL-2_LD能选择性扩增具有特定抗原特异性的效应性T_reg克隆，这些细胞通过独特免疫抑制网络调控炎症反应。

研究采用三大关键技术：1) 对16例ACS患者外周血单个核细胞(PBMCs)进行配对scRNA-seq/scTCR-seq分析；2) 通过GLIPH2算法预测TCR抗原特异性；3) 结合SCENIC和MultiNicheNet解析转录调控网络与细胞互作。

TCR landscape in the LILACS trial

研究团队通过UMAP分析将41,050个T细胞分为8个亚群，发现IL-2_LD治疗组T_reg比例显著增加(2.5 MIU组达9%)。TCR分析显示CD8⁺终末分化效应记忆T细胞(Temra)具有最大克隆规模，而CD4⁺T细胞克隆多为患者特异性。

The effect of IL-2_LD on the TCR landscape

剂量依赖性分析表明，1.5 MIU剂量主要扩增T_reg和中央记忆T细胞(Tcm)，而2.5 MIU剂量同时扩增效应记忆T细胞(Tem)。Shannon熵分析证实IL-2_LD显著降低TCR多样性，提示抗原驱动性克隆扩增。

TCR tracking

通过TCR条形码追踪发现，心肌梗死后自然病程中T_reg向效应表型转化(6→1个T_reg)，而IL-2_LD治疗维持了T_reg表型(4→6个T_reg)。CellRank2分析证实IL-2_LD可抑制T细胞炎症极化。

TCR clustering and antigen specificity

GLIPH2分析鉴定出11个TCR簇，其中1个由T_reg组成。该簇CDR3β基序与已知ApoB特异性TCR高度相似(93%聚类于动脉粥样硬化相关序列)，而健康对照TCR则独立成簇。

Phenotype of clonally expanded Tcells

扩增T_reg高表达免疫抑制基因(ICOS、IL-2RA)、迁移受体(CXCR3)和糖酵解酶(ENO1)。GSEA显示补体系统和氧化磷酸化通路显著激活，呈现效应性T_reg特征。

Cell-cell interactions of expanded T_reg cells

MultiNicheNet分析揭示扩增T_reg通过TGF-β、ADAM10-NOTCH2等通路与效应T细胞互作，其配体-受体交互数量是非扩增组的3倍。

Regulation of T_reg cell expansion in response to IL-2_LD treatment

SCENIC分析发现BACH2是T_reg效应程序的抑制因子。体外实验证实IL-2可绕过BACH2抑制，维持STAT5磷酸化和IL-10表达，避免T_reg功能耗竭。

这项研究首次绘制了IL-2_LD治疗ACS的分子图谱，揭示其通过BACH2非依赖性途径扩增具有动脉粥样硬化抗原特异性的效应性T_reg克隆。这些细胞兼具免疫抑制与组织迁移能力，为心血管疾病免疫治疗提供两大突破点：1) 鉴定出可预测疗效的TCR生物标志物；2) 阐明IL-2维持T_reg功能的转录调控机制。研究不仅为正在进行的IVORY临床试验奠定理论基础，更拓展了IL-2_LD在自身免疫病、肿瘤等领域的应用前景。