《Nature Metabolism》缺乏半胱氨酸触发脂肪组织产热与体重减轻？

为解决肥胖与代谢疾病治疗难题，Vishwa Deep Dixit团队开展半胱氨酸(Cys)限制对脂肪组织产热影响的研究。通过CALERIE-II人类队列和Cth-/-小鼠模型，发现Cys缺乏通过β3-肾上腺素受体(ADRB3)信号触发UCP1非依赖性产热，使肥胖小鼠减重30%。该研究为代谢干预提供新靶点，发表于《Nature Metabolism》。

　　

代谢调控领域长期关注饮食限制对健康的促进作用，但特定氨基酸如何调控脂肪组织产热仍不明确。半胱氨酸(Cys)作为含硫氨基酸，在氧化还原和能量代谢中起核心作用，但其系统性缺失的生理效应尚未阐明。耶鲁大学医学院Vishwa Deep Dixit团队通过多学科方法，揭示Cys缺乏触发脂肪组织产热的分子机制，为肥胖治疗提供新思路，研究成果发表于《Nature Metabolism》。

研究采用CALERIE-II人类队列的皮下脂肪(SFAT)代谢组数据，结合Cth^-/-(胱硫醚γ-裂解酶敲除)小鼠模型，通过LC-MS/MS代谢组学、单细胞RNA测序(scRNA-seq)、生物传感器温度成像(BIRDS)和全脑c-Fos图谱分析等技术，系统解析Cys耗竭的代谢效应。

Cys缺乏导致小鼠致死性体重减轻
人类CR（热量限制）降低脂肪组织Cys水平，伴随转硫途径(transsulfuration pathway, TSP)酶CTH上调。构建全身性Cth^-/-小鼠并喂食无胱氨酸(CysF)饮食后，6天内体重下降25-30%，伴随脂肪组织"褐变"(browning)——白色脂肪出现多房性形态和UCP1表达升高。这种表型可通过饮食补充Cys逆转，证实Cys对机体代谢的关键作用。

代谢重编程与适应性反应
血清代谢组显示Cys缺乏导致谷胱甘肽(GSH)和辅酶A(CoA)耗竭，但γ-谷氨酰二肽代偿性增加。尽管Fe-S簇组装基因Bola3表达未受影响，但线粒体乌头酸酶活性降低，提示氧化应激增加。值得注意的是，蛋白合成未受显著影响，表明短期Cys缺乏优先影响能量代谢而非蛋白质稳态。

UCP1非依赖性产热机制
在Ucp1^-/-Cth^-/-双敲除小鼠中，Cys缺乏仍能诱导减重和脂肪褐变，但能量消耗(EE)降低。褐变表型依赖于交感神经系统(SNS)激活——脂肪组织去甲肾上腺素(NA)水平升高，β3-肾上腺素受体拮抗剂L748337可阻断该过程。全脑c-Fos图谱显示外侧臂旁核(LPBN)等体温调节中枢被激活，证实神经环路参与调控。

肥胖治疗潜力验证
高脂饮食(HFD)诱导的肥胖小鼠改用HFD-CysF后，1周内减重30%，改善糖耐量并降低脂肪组织炎症基因(Il1β、Nlrp3等)。这种效应在30℃热中性环境下依然存在，证实其不依赖环境温度刺激。

该研究首次确立Cys作为代谢检查点的核心地位，其缺乏通过SNS-ADRB3轴触发非经典产热通路。不同于传统β3激动剂可能引发心血管副作用，靶向Cys代谢可特异性激活脂肪产热，为肥胖和代谢综合征提供新型干预策略。研究还揭示人类CR与MR（蛋氨酸限制）的部分益处可能源于Cys代谢重编程，为延长健康寿命的膳食方案设计提供理论依据。