突触小泡谷氨酸转运体VGLUT2的底物识别与变构调控机制解析

来自Li等的研究团队通过解析VGLUT2与底物的复合物结构，揭示了该转运体选择性识别底物的分子机制，发现棕榈酰化修饰可限制轴突扩散，并阐明了胞质门控通过静电网络实现管腔H+依赖性变构调控的规律，为突触传递量子化提供结构基础。

　　

突触小泡(SV)内神经递质的浓度决定了突触传递的量子化特性。作为主要兴奋性递质，谷氨酸的摄取依赖膜电位驱动。为防止突触小泡胞吐后谷氨酸非量子化泄漏，囊泡谷氨酸转运体(VGLUTs)会被突触间隙中性pH环境变构抑制。为阐明这一机制，研究者解析了大鼠VGLUT2与谷氨酸环状类似物的高分辨率结构，提出带正电的胞质前庭通过静电吸引选择性捕获负电底物的识别模型。研究发现VGLUT2的棕榈酰化修饰能促进胞吐后转运体的回收，而由复杂静电网络构成的胞质门控结构，通过功能突变实验证实其介导了管腔H⁺依赖的变构调控，确保VGLUT活性严格限定在突触小泡内发挥作用。该研究为理解神经递质装载的精确调控提供了原子水平的见解。