神经干细胞中TSP50缺失通过调控肠菌-乙酰胆碱轴加重小鼠结肠炎机制研究

为解决IBD（炎症性肠病）发病机制中宿主基因-神经系统-肠道菌群互作关系不明的科学问题，研究人员通过构建Nestin-Cre驱动的TSP50条件敲除小鼠模型，揭示神经干细胞特异性TSP50缺失通过减少乙酰胆碱酯酶（AChE）降解导致乙酰胆碱（ACh）水平下降，进而破坏肠道黏液屏障、诱发Akkermansia菌减少和SCFAs代谢异常，最终加剧DSS诱导的结肠炎。该研究为IBD治疗提供了"基因-神经递质-菌群"调控新靶点。

　　

炎症性肠病（IBD）作为累及胃肠道的慢性复发性炎症疾病，其发病率在全球范围内持续攀升，但现有治疗手段仍存在疗效不足、副作用明显等问题。近年研究发现，宿主基因变异与肠道菌群失调的交互作用在IBD发病中起关键作用，其中睾丸特异性蛋白酶50（TSP50）被鉴定为潜在风险基因，但其通过何种机制影响IBD易感性尚不明确。更引人深思的是，神经系统通过肠脑轴调控肠道功能的现象日益受到关注，但神经干细胞（NSCs）来源的TSP50是否参与这一过程仍是未解之谜。

针对这些科学问题，东北师范大学等机构的研究人员Xiaoli Li、Rong Jin等通过条件性敲除小鼠模型和微生物组学技术，首次揭示NSCs中TSP50缺失会通过"乙酰胆碱酯酶（AChE）-乙酰胆碱（ACh）-Akkermansia菌"轴破坏肠道稳态。该研究发表于《npj Biofilms and Microbiomes》，为理解神经系统调控肠道菌群提供了全新视角。

研究采用Nestin-Cre介导的TSP50条件敲除小鼠（TSP50^f/fNestin^Cre）构建DSS结肠炎模型，结合16S rRNA测序、代谢组学、器官培养等技术。临床样本来自深圳市儿童医院19例克罗恩病（CD）患者。关键发现包括：

TSP50 deficiency in NSCs increases susceptibility of mice to DSS-induced colitis
敲除组小鼠在DSS诱导后呈现更严重的体重下降（P<0.001）、结肠缩短（2.1±0.3 cm vs 3.4±0.2 cm）和炎症因子升高（TNF-α增加2.3倍），证实NSCs来源的TSP50具有结肠炎保护作用。

TSP50 deficiency in NSCs leads to intestinal mucosal barrier damage
杯状细胞数量减少42%（P<0.01）、MUC2蛋白表达降低，小肠类器官出芽数减少67%，伴随细菌移位和血清LPS水平升高，提示黏液屏障受损是表型关键。

TSP50 deficiency in NSCs changes intestinal microbiota and reduces SCFAs production
菌群β多样性显著改变（PCoA P<0.01），Akkermansia相对丰度下降8.7倍，乙酸产量减少53%，抗生素清除菌群后表型消失，证实菌群依赖机制。

TSP50 deficiency in NSCs results in ANS disorders and reduced ACh levels
心率变异性分析显示迷走神经活性抑制（HFnu降低31%），海马区ACh含量减少48%（P<0.001），结肠ACh下降与AChE蛋白积累相关。

机制上，TSP50通过催化三联体（D206位点）直接降解AChE（体外水解实验降低82%），维持ACh水平。临床样本显示CD活动期TSP50与AChE表达呈负相关（r=-0.72）。通过ACh灌肠或AChE抑制剂新斯的明（NMS）干预可恢复黏液分泌、纠正菌群失调（Akkermansia回升6.2倍）并缓解结肠炎。

该研究创新性揭示神经干细胞通过TSP50-AChE-ACh通路调控肠道菌群稳态的新机制，突破传统认知中神经系统仅通过免疫调节影响IBD的局限。特别值得注意的是，中枢靶向递送AAV-PHP.eB-TSP50可特异性恢复脑部TSP50表达并改善肠道表型，为开发非侵入性IBD疗法提供理论依据。研究提出的"基因-神经递质-菌群"调控网络，为理解肠脑轴互作开辟了新研究方向。