综述：自然杀伤细胞免疫检查点及其在癌症治疗中的靶向研究

这篇综述系统阐述了自然杀伤（NK）细胞表面及胞内免疫检查点（IC）分子（如NKG2A、KIRs、TIGIT、PD-1等）在肿瘤免疫逃逸中的表达特征、信号通路及调控机制，重点探讨了这些分子通过抑制NK细胞毒性、细胞因子分泌和增殖能力促进肿瘤进展的机制，并总结了基于NK细胞的免疫检查点阻断（ICB）策略（如单/双靶点抗体、CAR-NK疗法）的临床前进展，为开发新型肿瘤免疫疗法提供了理论依据。

　　

ICs in NK cells

自然杀伤（NK）细胞作为先天免疫的关键效应细胞，其功能受膜表面和胞内免疫检查点（IC）分子的精密调控。膜表面IC如NKG2A/CD94、KIR家族、TIGIT和PD-1通过识别肿瘤细胞表面配体（如HLA-E、PVR、PD-L1），触发ITIM基序介导的抑制信号，导致NK细胞功能耗竭。而激活型受体（如NKG2D、DNAM-1）则通过ITAM基序招募Syk/ZAP-70激酶，促进细胞毒性和IFN-γ分泌。

肿瘤中NK细胞IC的表达特征

在非小细胞肺癌（NSCLC）中，肿瘤浸润NK细胞高表达PD-1和TIM-3，伴随DNAM-1和NKG2D的下调；肝癌患者NK细胞则呈现NKG2A/NKG2D比例失衡和CD96上调。血液肿瘤如急性髓系白血病（AML）中，TIGIT⁺NK细胞显著抑制IFN-γ分泌，而多发性骨髓瘤（MM）患者NK细胞高表达Tim-3。

功能调控机制

细胞毒性：TIGIT通过竞争性结合CD155阻断DNAM-1激活信号，而KLRC1（编码NKG2A）基因敲除可恢复NK细胞对MM细胞的杀伤。
细胞因子分泌：PD-1/PD-L1轴抑制PI3K-AKT通路，降低IFN-γ产量；IL-15可通过上调NKp30/NKp46逆转此抑制。
增殖能力：CD57⁺CD56^dim亚群增殖受限，而NKG2A缺失的NK细胞增殖潜能受KIR表达水平调控。

治疗策略进展

单/双靶点抗体：抗TIGIT单抗（如vibostolimab）联合PD-1抑制剂在肝癌模型中延长无进展生存期（PFS）；NKG2A抗体monalizumab与西妥昔单抗联用对头颈鳞癌疗效显著。
基因编辑：CRISPR-Cas9敲除KLRC1可阻断SHP-1/2磷酸化，增强NK细胞活性。
CAR-NK疗法：TIM-3-CAR-NK细胞靶向AML细胞，而NKG2D-CAR-NK在低氧微环境中仍保持杀伤力。

挑战与机遇

肿瘤微环境（TME）中TGF-β和乳酸代谢重编程诱导NK细胞耗竭，而联合靶向治疗（如TIGIT阻断+IL-21）可逆转免疫抑制。未来需优化生物标志物（如sMICA、PD-1⁺CD56^bright亚群）以预测ICB疗效，并开发基于NK细胞异质性的个性化疗法。

（注：全文严格依据原文缩略语及符号规范，如CD56^dim、NKG2D等，未添加非文献支持结论。）