非经典PRC1.1通过靶向BTG2维持神经母细胞瘤中细胞周期基因表达及肿瘤生长的分子机制研究

本研究揭示了非经典Polycomb抑制复合物1.1亚型(ncPRC1.1)通过表观沉默BTG2基因，解除其对细胞周期相关基因CCNA2/CCNB1/CCNB2 mRNA的降解作用，从而促进神经母细胞瘤恶性进展的新机制。研究人员通过多组学分析结合功能实验，首次阐明了PRC1亚型特异性调控网络与mRNA稳定性调控的交叉对话，为儿童神经母细胞瘤治疗提供了新的潜在靶点。

　　

在儿童恶性肿瘤中，神经母细胞瘤(NB)因其独特的生物学特性备受关注。这种起源于交感神经系统的肿瘤表现出令人困惑的现象：虽然基因组突变率较低，却具有高度侵袭性。近年来，科学家们逐渐认识到表观遗传调控的异常可能是关键驱动因素。其中，Polycomb抑制复合物(PRCs)作为重要的表观遗传调控因子，在多种癌症中扮演着致癌角色。然而，PRC1在神经母细胞瘤中的具体作用机制仍如"黑箱"般神秘，特别是其不同亚型的功能差异更是研究盲区。与此同时，BTG2作为潜在的抑癌基因，虽然在其他癌症中被报道能抑制细胞周期进程，但在神经母细胞瘤中的调控机制和功能仍是一片未知领域。这些知识缺口严重阻碍了针对表观遗传调控网络的精准治疗策略开发。

来自日本的研究团队在《Oncogenesis》发表的研究成果为解开这些谜团提供了重要线索。研究人员采用多学科交叉的研究策略，整合癌症依赖图谱(DepMap)数据库分析、基因表达谱芯片、染色质免疫沉淀(CUT&RUN)、RNA稳定性追踪等技术，结合体外细胞模型和体内动物实验，系统揭示了ncPRC1.1-BTG2-细胞周期基因轴在神经母细胞瘤发生发展中的关键作用。

【The knockdown of RING1A impairs NB cell proliferation and H2AK119ub1 levels】
研究首先通过生物信息学分析发现，在多种癌症细胞系中，RING1A(PRC1核心组分)比其同源蛋白RING1B表现出更强的细胞生存依赖性。在神经母细胞瘤细胞中进行基因敲降实验证实，RING1A缺失显著降低H2AK119ub1修饰水平并抑制肿瘤细胞增殖，而RING1B敲降影响较小。这一发现揭示了PRC1亚型在神经母细胞瘤中的功能特异性。

【Lower expression of RING1A-specific associated with poor outcomes in NB】
通过转录组分析鉴定出14个RING1A特异性调控基因(基因集A)，这些基因启动子区域富集H2AK119ub1修饰但缺乏H3K27me3标记。临床数据分析显示，基因集A低表达与患者不良预后显著相关，提示这些基因可能具有抑癌功能。其中BTG2与RING1A基因效应的相关性最为突出。

【ncPRC1.1 is involved in the transcriptional suppression of BTG2 gene】
深入机制研究发现，BTG2基因的CpG岛(CGI)呈现低甲基化状态，并被ncPRC1.1特异性组分(PCGF1、KDM2B、BCOR)占据。通过PCGF1敲降实验证实，ncPRC1.1直接参与BTG2的表观沉默。这解释了为何RING1A而非RING1B对BTG2表达具有主导调控作用。

【BTG2 disrupts NB cell growth and tumor formation】
功能研究表明，BTG2过表达显著抑制神经母细胞瘤细胞增殖和裸鼠成瘤能力。临床样本分析显示，BTG2低表达与MYCN扩增、晚期分期和不良预后相关。更重要的是，BTG2敲降可部分挽救RING1A缺失导致的生长抑制，证实了RING1A-BTG2调控轴的功能重要性。

【BTG2 destabilizes cyclin gene mRNAs and perturbs cell cycle progression】
分子机制解析发现，BTG2通过其W103/G105位点依赖的方式，选择性促进CCNA2、CCNB1和CCNB2 mRNA的脱腺苷化和降解，导致G1/S期阻滞。密码子使用频率分析显示这些cyclin基因具有低频率最优密码子(Fop)特征，可能决定了其对BTG2-CNOT7/8复合物的敏感性。临床数据进一步证实BTG2与这些cyclin基因表达呈显著负相关。

这项研究首次绘制了ncPRC1.1-BTG2-细胞周期基因的调控网络，为理解神经母细胞瘤的表观遗传失调提供了新视角。研究发现的多层次调控机制——从染色质修饰到mRNA稳定性调控——拓展了对癌症恶性表型形成机制的认识。特别值得注意的是，研究揭示了PRC1亚型在肿瘤中的功能特异性，为开发靶向特定PRC1亚型的精准治疗策略奠定了理论基础。此外，BTG2作为连接表观遗传调控和转录后调控的关键节点，其表达水平具有显著的预后价值，可能成为神经母细胞瘤分子分型的新标志物。该研究不仅解决了领域内关于PRC1亚型功能特异性的长期争议，还为开发联合靶向表观遗传调控和mRNA稳定性的新型治疗策略提供了科学依据。