1,2,4-三唑并[4,3-a]喹喔啉磺酰胺区域异构体的设计与合成：作为抗糖尿病和抗阿尔茨海默病药物的分子对接模拟研究

为解决糖尿病(DM)和阿尔茨海默病(AD)的治疗难题，埃及艾资哈尔大学团队设计合成了一系列新型1,2,4-三唑并[4,3-a]喹喔啉磺酰胺区域异构体。研究通过靶向α-淀粉酶(α-amylase)、α-葡萄糖苷酶(α-glucosidase)和乙酰胆碱酯酶(AChE)，发现化合物10a对α-葡萄糖苷酶的抑制活性(75.36%)显著优于阿卡波糖(57.79%)，且分子对接显示其与酶活性位点结合稳定。该研究为开发双靶点抗糖尿病-抗AD药物提供了新思路，发表于《Scientific Reports》。

　　

糖尿病(DM)和阿尔茨海默病(AD)是当前全球健康领域的重大挑战。糖尿病长期高血糖会导致多种并发症，而传统药物如阿卡波糖(acarbose)存在胃肠道副作用；AD则因乙酰胆碱酯酶(AChE)过度活跃导致认知障碍，现有疗法效果有限。更令人关注的是，AD被称为"3型糖尿病"，两者在分子机制上存在关联。喹喔啉和三唑类化合物因其广谱生物活性备受关注，但如何通过结构优化获得高效低毒的双靶点药物仍是难题。

埃及艾资哈尔大学化学系的Moustafa S. Abusaif团队通过区域选择性合成，设计出12种新型1,2,4-三唑并[4,3-a]喹喔啉磺酰胺衍生物。研究采用核磁共振(IR, ¹H NMR, ¹³C NMR)和元素分析确认结构，通过体外酶抑制实验评估抗糖尿病和抗AD活性，并运用分子对接(Molecular Operating Environment软件)分析结合模式。临床样本分析显示，所有化合物均在100μM浓度下测试，与阳性对照药阿卡波糖和盐酸多奈哌齐(donepezil)对比。

化学合成
通过2,3-二氯-6-(吡咯烷-1-基磺酰基)喹喔啉(3)与肼反应，获得两种区域异构体5和7，再与三乙氧基甲烷等试剂环化，合成8-13系列化合物。关键中间体4的合成涉及吡咯烷亲核加成-消除机制，经非隔离中间体A形成。

生物评价
抗糖尿病活性显示，8-位磺酰胺异构体(8-10)活性普遍优于7-位异构体(11-13)。其中N-烯丙基衍生物10a对α-葡萄糖苷酶的抑制率(75.36±0.01%)显著高于阿卡波糖(57.79±0.01%)，IC₅₀达3.46±0.06μM。分子对接表明10a通过磺酰基氧与Arg552形成氢键(2.1?)，疏水相互作用涉及Trp329等残基。抗AD活性中，1-甲基衍生物11b对AChE抑制率最高(44.78±0.01%)，其甲基的疏水作用增强结合稳定性。

毒性预测
计算机模拟(ProTox 3.0)显示10a和11b无肝毒性、心脏毒性等风险，安全性优于对照药。10a的LD₅₀为465 mg/kg(毒性等级4)，而阿卡波糖为24,000 mg/kg(等级6)。

该研究成功开发出具有双重抑制活性的新型化合物，其中10a对α-葡萄糖苷酶的选择性抑制可减少传统药物导致的胃肠道副作用。通过结构-活性关系(SAR)分析，证实吡咯烷磺酰胺基团的位置和N1取代基性质对活性至关重要。虽然抗AD活性仍需优化，但分子对接为后续设计提供了明确方向。这项研究不仅为糖尿病-AD共病治疗提供新策略，也为杂环药物的区域选择性合成提供了范例。