斑马鱼自闭症风险基因突变导致间脑发育异常及神经肽通路紊乱的机制研究

研究人员通过构建27种携带人类自闭症谱系障碍(ASD)风险基因突变的斑马鱼模型，系统研究了17个ASD相关基因在神经发育中的功能。该研究首次发现kmt5b和hdlbpa突变导致丘脑-中脑区域脑活动异常，7个基因突变引起间脑特异性体积变化，并通过RNA测序揭示了神经肽信号(neuropeptide)、神经元成熟及细胞增殖等关键分子机制，为ASD靶向治疗提供了新思路。

　　

这项突破性研究利用斑马鱼幼虫的高通量优势，构建了27个携带人类自闭症风险基因突变的模型——包括蛋白质截断突变和特定错义变异，对应17个ASD相关基因。有趣的是，这些突变体在幼体阶段就表现出基础行为和刺激反应异常，青少年期还出现社交行为缺陷。

全脑成像技术捕捉到令人惊讶的发现：毫无关联的kmt5b和hdlbpa基因突变，竟导致近乎相同的脑活动图谱——丘脑(thalamus)和中脑(mesencephalon)区域活动显著增强。更引人注目的是，17个基因中有7个突变造成大脑尺寸改变，其中3个基因特异性影响间脑(diencephalon)发育。

通过RNA测序(RNA-seq)深度分析，研究者锁定了三大分子表型：神经肽信号(neuropeptide signaling)紊乱、神经元成熟障碍和细胞增殖异常。这些发现如同拼图般串联起ASD的发病机制：从基因突变到脑区发育异常，再到神经环路功能失调，最终表现为行为学缺陷。这项多模态研究不仅绘制了ASD风险基因的"功能地图"，更为精准治疗提供了可操作的分子靶点。