大黄素通过调控Caspase 1-GSDMD轴抑制细胞焦亡减轻大鼠脑缺血再灌注损伤的机制研究

本研究针对缺血性卒中治疗中脑缺血再灌注损伤的关键难题，首次揭示传统中药成分大黄素(Emodin)通过抑制NLRP3/Caspase 1/GSDMD介导的细胞焦亡(pyroptosis)通路发挥神经保护作用。遵义医科大学附属医院团队采用MCAO模型证实，大黄素剂量依赖性降低梗死体积和mNSS评分，抑制IL-1β/IL-18释放，其机制涉及调控焦亡关键蛋白表达峰值（24小时窗口期）。该发现为开发靶向焦亡通路的脑保护药物提供了实验依据。

　　

缺血性卒中作为全球致残首因，其治疗核心矛盾在于再灌注损伤的加剧。尽管溶栓取栓技术恢复血流，但随之激活的炎症级联反应通过细胞焦亡(pyroptosis)途径导致二次损伤。这种由NLRP3炎症小体触发、Caspase 1执行、GSDMD介导的新型程序性死亡方式，已成为神经保护研究的新靶点。传统中药大黄活性成分大黄素(Emodin)虽在心肌、肺等器官缺血再灌注损伤中显示抗焦亡作用，但其在脑缺血中的机制仍是未解之谜。

遵义医科大学附属医院神经内科团队在《Scientific Reports》发表的研究，首次系统阐明大黄素通过Caspase 1-GSDMD轴调控焦亡缓解脑损伤的机制。研究采用SD大鼠MCAO模型，通过神经功能评分(mNSS)、TTC染色、HE染色结合Western blot等技术，发现再灌注24小时是焦亡相关蛋白(NLRP3/Caspase 1/GSDMD)表达峰值期。

关键技术包括：建立MCAO模型模拟临床缺血再灌注过程；采用10/20/40 mg/kg梯度剂量腹腔注射大黄素；通过mNSS评估神经功能缺损；TTC染色定量梗死体积；Western blot检测NLRP3/Caspase 1/GSDMD蛋白表达；ELISA分析IL-1β/IL-18水平；免疫荧光定位蛋白亚细胞分布。

焦亡在脑缺血再灌注损伤中的动态变化
Western blot显示Caspase 1、GSDMD和NLRP3表达在再灌注24小时达峰（P<0.05），1周后恢复基线。免疫荧光证实这些蛋白在缺血半暗带神经元中富集，Caspase 1/NLRP3定位于胞质，GSDMD呈核周分布。

神经功能与病理改善
中高剂量大黄素(20/40 mg/kg)显著降低mNSS评分（P<0.05），TTC染色显示梗死体积缩小。HE染色可见大黄素组神经元肿胀减轻，核固缩改善，缺血半暗带细胞存活率提高。

焦亡通路抑制机制
Western blot揭示大黄素剂量依赖性下调NLRP3、Caspase 1和GSDMD表达（中高剂量P<0.05）。ELISA显示IL-1β和IL-18水平同步降低，证实大黄素通过阻断Caspase 1对GSDMD的剪切，抑制炎症因子释放。

该研究创新性证实：大黄素的神经保护作用与其调控焦亡关键节点相关，特别是抑制Caspase 1-GSDMD轴驱动的膜孔形成。剂量效应关系提示20 mg/kg可能为最佳干预剂量。研究为中药单体治疗缺血性卒中提供了分子层面的证据，但临床转化仍需解决给药途径、治疗窗优化等问题。未来研究可探索大黄素与TLR4/NF-κB等上游通路的相互作用，以及与其他神经保护剂的协同效应。