苍白球外侧部与大脑皮层的双向投射：运动与非运动区域的神经环路解析

这篇研究揭示了苍白球外侧部（GPe）作为基底神经节输入/输出枢纽的新角色，通过多模态方法系统解析了GPe-皮层双向投射的解剖学拓扑结构、分子表型及电生理特性。研究发现GPe神经元形成快速双向环路（含胆碱能和GABA能亚群），通过NPAS1/NKX2-1/NPR3等分子标记物定义的两类神经元分别投射至运动/非运动皮层，并接受皮层深部（Rbp4+ IT神经元）的谷氨酸能输入。该发现为帕金森病等基底神经节障碍的神经调控治疗提供了新靶点。

　　

苍白球外侧部（GPe）与大脑皮层的双向投射网络

Significance
传统观点认为GPe仅是基底神经节间接通路中的抑制性中继站，但本研究通过多学科方法证实其作为输入/输出枢纽的核心地位。GPe-皮层双向环路能整合行为目标、内部状态和环境线索，为帕金森病等疾病的神经调控治疗提供新思路。

Pallidocortical Neurons Encircle the GPe with a Topography That Depends Upon Cortical Projection Target
采用狂犬病病毒（RV）和霍乱毒素B（CTb）逆行追踪技术，发现GPe向皮层投射的神经元（pallidocortical neurons）呈环形分布于GPe边界，其空间排布具有皮层靶区特异性：岛叶皮层投射神经元集中于腹侧和前外侧，而感觉/前额叶投射神经元则聚集于后内侧。双标记实验显示仅少数神经元同时投射多个皮层区域，提示靶向特异性。

Pallidocortical Neurons Fall into Two Distinct Electrophysiological Clusters
全细胞记录揭示这类神经元存在两种电生理表型：一类呈现慢而规则的放电，另一类表现为高频适应性放电伴超极化"凹陷"（sag potential）。主成分分析（PCA）显示其差异主要源于动作电位加速性（dVdT）和膜电阻（Rm）等特性，但与皮层靶区无明确关联。

There Are at Least Two Main Molecular Phenotypes of Pallidocortical Neurons
原位杂交实验发现64%的pallidocortical神经元表达胆碱能（Chat）或GABA能（Slc32a1）标记，其中11.5%共表达。通过Nkx2-1/Chat和Npr3/Slc32a1组合可明确区分两类分子亚群：

1. Nkx2-1⁺/Chat⁺神经元：占多数，电生理表现为规则放电
2. Npr3⁺/Slc32a1⁺神经元：放电频率更高
   转基因小鼠实验证实这两类神经元均能投射至运动和岛叶皮层，并发现其还发出侧支至丘脑网状核（RT）和杏仁核。此外，少量Vglut2⁺谷氨酸能神经元也参与皮层投射。

Pallidal Neurons Receive Monosynaptic Glutamatergic Input from Motor and Nonmotor Cortical Regions
全脑输入图谱显示GPe接受广泛的皮层输入（占输入总量的26,616个神经元），主要来自第V层Rbp4⁺神经元。光遗传学实验证实运动皮层和岛叶皮层均能通过谷氨酸能突触激活GPe神经元，其中岛叶皮层输入更强。值得注意的是，传统"原型"（Pvalb⁺）和"古原型"（FoxP2⁺）GPe神经元均接收此类输入。

Cortical Excitatory Input to the GPe can Evoke Changes in GPe Neuron Spiking Activity
分子标记的神经元类型显示：

• ChAT⁺和Npr3⁺神经元易被皮层输入直接激活
• 自发放电的Pvalb⁺神经元虽不直接触发动作电位，但皮层输入可重置其放电相位
  PCA分析进一步将GPe神经元分为四类：Pvalb⁺样、Chat⁺样、Npr3⁺样和混合型，差异主要体现在膜电阻和最大放电频率等特性。

Discussion
本研究突破了GPe作为单纯中继核团的传统认知，揭示其通过NPAS1/NKX2-1/NPR3等分子定义的异质性群体，与皮层形成快速双向通信。这种"超直接通路"可能解释深部脑刺激（DBS）治疗帕金森病等疾病的机制。未来需探究这些环路在行为调控中的动态功能，为精准神经调控提供理论基础。